[论文解读] Why exercise builds muscles: Titin mechanosensing controls skeletal muscle growth under load

Neil Ibata, Eugene M. Terentjev|arXiv (Cornell University)|Feb 1, 2021

Cellular Mechanics and Interactions参考文献 96被引用 19

一句话总结

本文提出一个定量数学模型，证明肌质蛋白激酶结构域（TK）在骨骼肌中作为机械感受器，将机械负荷转化为驱动肌肉肥大的生化信号。该模型显示，在大负荷抗阻训练下，TK会打开，触发磷酸化和信号转导通路，促进蛋白质合成，且该系统的稳定性取决于磷酸盐动力学和肌纤维蛋白基质中核糖体扩散的限制。

ABSTRACT

Muscles sense internally generated and externally applied forces, responding to these in a coordinated hierarchical manner at different time scales. The center of the basic unit of the muscle, the sarcomeric M-band, is perfectly placed to sense the different types of load to which the muscle is subjected. In particular, the kinase domain (TK) of titin located at the M-band is a known candidate for mechanical signaling. Here, we develop the quantitative mathematical model that describes the kinetics of TK-based mechanosensitive signaling, and predicts trophic changes in response to exercise and rehabilitation regimes. First, we build the kinetic model for TK conformational changes under force: opening, phosphorylation, signaling and autoinhibition. We find that TK opens as a metastable mechanosensitive switch, which naturally produces a much greater signal after high-load resistance exercise than an equally energetically costly endurance effort. Next, in order for the model to be stable, give coherent predictions, in particular the lag following the onset of an exercise regime, we have to account for the associated kinetics of phosphate (carried by ATP), and for the non-linear dependence of protein synthesis rates on muscle fibre size. We suggest that the latter effect may occur via the steric inhibition of ribosome diffusion through the sieve-like myofilament lattice. The full model yields a steady-state solution (homeostasis) for muscle cross-sectional area and tension, and a quantitatively plausible hypertrophic response to training as well as atrophy following an extended reduction in tension.

研究动机与目标

• 解释骨骼肌如何感知机械负荷并触发肥大或萎缩。
• 解决为何抗阻训练促进肌肉生长而缺乏活动导致肌肉萎缩的悖论。
• 开发一个定量的肌质蛋白激酶（TK）机械信号转导模型，涵盖时间延迟和稳态调节。
• 将磷酸盐转运的生化动力学与核糖体在肌原纤维基质中的扩散整合到统一的肌肉生长调控模型中。
• 预测不同训练与停训方案下肌肉横截面积的变化。

提出的方法

• 构建了在力作用下肌质蛋白激酶（TK）构象转变的动力学模型：闭合 → 开放 → 磷酸化 → 信号转导 → 自抑制。
• 基于机械传感器的分子力学，纳入了力依赖性开启速率。
• 将ATP水解产生的磷酸盐可用性建模为TK磷酸化的限速步骤。
• 通过核糖体在致密肌原纤维基质中扩散的位阻效应，对非线性蛋白质合成速率进行建模。
• 建立常微分方程组以描述信号转导与肌肉质量动力学。
• 求解稳态稳态平衡，并预测对运动与失用的响应。

实验结果

研究问题

• RQ1 肌质蛋白激酶（TK）如何作为机械感受器，区分大负荷抗阻训练与低负荷耐力训练？
• RQ2 磷酸盐动力学在稳定TK信号响应并引入肌肉生长延迟方面起什么作用？
• RQ3 核糖体在肌原纤维基质中的扩散如何以尺寸依赖方式限制蛋白质合成速率？
• RQ4 为何在长期缺乏活动或微重力环境下，尽管无机械损伤，肌肉仍会发生萎缩？
• RQ5 单一分子机制如何解释在不同负荷条件下同时出现的肥大与萎缩？

主要发现

• TK作为亚稳态的机械敏感开关，在大负荷抗阻训练后产生的信号显著强于等能量的耐力训练。
• 模型预测在训练开始后肌肉生长响应存在可测量的延迟，与实验观察一致。
• ATP水解产生的磷酸盐可用性是关键的动力学瓶颈，可稳定信号响应并防止异常激活。
• 非线性蛋白质合成速率源于核糖体在筛状肌原纤维基质中扩散时的位阻效应，解释了尺寸依赖的生长动力学。
• 该模型能重现肌肉横截面积与张力的稳态平衡，并准确预测训练期间的肥大和停训期间的萎缩。
• 只有当同时考虑磷酸盐动力学与核糖体扩散限制时，系统才能实现稳定与一致。