[论文解读] Why one-size-fits-all vaso-modulatory interventions fail to control glioma invasion: in silico insights

Juan Carlos López Alfonso, Alvaro Köhn‐Luque+4 more|arXiv (Cornell University)|Apr 18, 2016

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 69被引用 4

一句话总结

本研究提出一个数学模型，将胶质母细胞瘤浸润与血管调节联系起来，揭示了一个关键的增殖/扩散比率，该比率将肿瘤反应划分为两种模式：一种是血管调节减缓浸润，另一种是其加速浸润。关键发现是，‘一刀切’式的血管调节疗法失败，因为其疗效取决于肿瘤的内在表型，因此需要个性化治疗策略。

ABSTRACT

There is an ongoing debate on the therapeutic potential of vaso-modulatory interventions against glioma invasion. Prominent vasculature-targeting therapies involve functional tumour-associated blood vessel deterioration and normalisation. The former aims at tumour infarction and nutrient deprivation medi- ated by vascular targeting agents that induce occlusion/collapse of tumour blood vessels. In contrast, the therapeutic intention of normalising the abnormal structure and function of tumour vascular net- works, e.g. via alleviating stress-induced vaso-occlusion, is to improve chemo-, immuno- and radiation therapy efficacy. Although both strategies have shown therapeutic potential, it remains unclear why they often fail to control glioma invasion into the surrounding healthy brain tissue. To shed light on this issue, we propose a mathematical model of glioma invasion focusing on the interplay between the mi- gration/proliferation dichotomy (Go-or-Grow) of glioma cells and modulations of the functional tumour vasculature. Vaso-modulatory interventions are modelled by varying the degree of vaso-occlusion. We discovered the existence of a critical cell proliferation/diffusion ratio that separates glioma invasion re- sponses to vaso-modulatory interventions into two distinct regimes. While for tumours, belonging to one regime, vascular modulations reduce the tumour front speed and increase the infiltration width, for those in the other regime the invasion speed increases and infiltration width decreases. We show how these in silico findings can be used to guide individualised approaches of vaso-modulatory treatment strategies and thereby improve success rates.

研究动机与目标

• 理解为何靶向肿瘤血管的血管调节干预措施往往无法控制胶质母细胞瘤的浸润。
• 研究胶质母细胞瘤细胞迁移/增殖（Go-or-Grow）与血管功能障碍之间的相互作用如何影响浸润动力学。
• 识别决定对血管调节疗法反应的患者特异性肿瘤表型。
• 开发一个基于肿瘤特异性参数的预测性计算机仿真框架，以指导个体化治疗策略。

提出的方法

• 开发一个偏微分方程模型，用于模拟胶质母细胞瘤浸润，整合Go-or-Grow机制和血管调节。
• 通过非线性项 $ G(v, ho) = g_2 v ho^n $ 模拟血管阻塞，其中 $ v $ 为功能性血管密度，$ ho $ 为胶质母细胞瘤细胞密度。
• 模型整合了氧气供应、细胞增殖和扩散，表型转换由参数 $ ho $ 控制，代表代谢应激。
• 在3年内进行数值模拟，评估不同增殖率（$ b $）和扩散率（$ D $）下的肿瘤前沿速度和浸润宽度。
• 评估血管阻塞强度（$ g_2 $）和表型转换速率（$ ho $）对浸润结果的影响。
• 模拟图可视化了内在肿瘤参数变化如何影响血管阻塞百分比和浸润指标。

实验结果

研究问题

• RQ1 胶质母细胞瘤细胞的增殖/扩散比率如何决定对血管调节干预的反应？
• RQ2 为何普遍的血管调节疗法在不同肿瘤表型中均无法控制胶质母细胞瘤浸润？
• RQ3 血管阻塞在塑造胶质母细胞瘤肿瘤前沿速度和浸润宽度方面发挥什么作用？
• RQ4 表型转换（Go-or-Grow）与血管 dysfuncion 如何相互作用以影响浸润动力学？
• RQ5 数学建模能否预测血管调节是会抑制还是增强胶质母细胞瘤浸润？

主要发现

• 一个临界增殖/扩散比率将胶质母细胞瘤浸润反应划分为两种截然不同的模式：一种是血管调节降低浸润速度并增加浸润宽度，另一种是其增加浸润速度并减少浸润宽度。
• 对于增殖相对于扩散较高的肿瘤，血管调节干预措施可能反而加速浸润，解释了治疗失败的原因。
• 血管阻塞百分比随胶质母细胞瘤细胞增殖率的提高而显著增加，如 $ g_2 = 5.0 imes 10^{-12} $ 和 $ n = 6 $ 的模拟图所示。
• 该模型预测，血管调节的疗效并非普适，而是取决于内在肿瘤参数，尤其是增殖与扩散之间的平衡。
• 表型转换参数 $ ho $ 定量影响浸润指标，但不改变定性上的双模式行为，表明临界比率具有鲁棒性。
• 该模型表明，低 $ g_2 $ 值（例如 $ 5.0 imes 10^{-14} $）导致最小血管阻塞，而较高值（例如 $ 1.5 imes 10^{-11} $）则导致显著的血管塌陷，尤其在 $ ho > N/2 $ 时。