[论文解读] A remark on the number of steady states in a multiple futile cycle

Liming Wang, Eduardo D. Sontag|arXiv (Cornell University)|Mar 31, 2007

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 32被引用 4

一句话总结

本文分析了一个通用多价点磷酸化-去磷酸化循环中正稳态的数量，证明了在任意动力学参数下，系统至少存在 $n+1$ 个（当 $n$ 为偶数时）或 $n$ 个（当 $n$ 为奇数时）稳态，最多存在 $2n-1$ 个稳态。此外，研究还表明，在米氏-闵可夫斯基拟稳态条件下，上界减少至 $n+1$；而在酶过量的区域，仅存在一个稳态。

ABSTRACT

The multisite phosphorylation-dephosphorylation cycle is a motif repeatedly used in cell signaling. This motif itself can generate a variety of dynamic behaviors like bistability and ultrasensitivity without direct positive feedbacks. In this paper, we study the number of positive steady states of a general multisite phosphorylation-dephosphorylation cycle, and how the number of positive steady states varies by changing the biological parameters. We show analytically that (1) for some parameter ranges, there are at least n+1 (if n is even) or n (if n is odd) steady states; (2) there never are more than 2n-1 steady states (in particular, this implies that for n=2, including single levels of MAPK cascades, there are at most three steady states); (3) for parameters near the standard Michaelis-Menten quasi-steady state conditions, there are at most n+1 steady states; and (4) for parameters far from the standard Michaelis-Menten quasi-steady state conditions, there is at most one steady state.

研究动机与目标

• 确定在任意动力学参数下，一般多价无用循环中正稳态的最大值和最小值。
• 通过摄动技术将先前仅限于拟稳态假设下的下界扩展至完全一般化的参数区域。
• 在全部参数空间中建立正稳态数量的精确上界，特别是证明了 $2n-1$ 的上界。
• 研究在不同动力学区域下（尤其是接近或远离米氏-闵可夫斯基拟稳态条件）稳态数量的变化。
• 推测稳态数量永远不会超过 $n+1$（当 $n$ 为奇数时为 $n$），尽管一般上界为 $2n-1$。

提出的方法

• 将无用循环形式化为具有分布或过程机制的质量作用动力学方程组。
• 使用摄动论证将稳态下界从拟稳态近似扩展至更一般情形，从而实现对完全一般情况的分析。
• 应用 Gunawardena 的形式化方法的修改版本，以分析即使底物不处于过量时的稳态行为。
• 通过隐函数定理和稳态方程的雅可比行列式分析推导边界。
• 采用比值 $\varepsilon = E_{\text{tot}}/F_{\text{tot}}$ 的参数化方法，研究高酶浓度与低酶浓度区域之间的过渡。
• 通过稳态方程结构的代数与拓扑论证，证明了 $2n-1$ 个稳态的上界。

实验结果

研究问题

• RQ1 对于任意选择的动力学参数，多价磷酸化-去磷酸化循环中可能存在的正稳态的最大数量是多少？
• RQ2 稳态数量如何依赖于酶（激酶与磷酸酶）与底物的相对丰度？
• RQ3 在完全一般化参数区域中，是否可以实现 $n+1$（当 $n$ 为偶数时）或 $n$（当 $n$ 为奇数时）的下界，而不仅限于拟稳态假设？
• RQ4 $2n-1$ 的上界是否紧致？在特定动力学条件下（如接近米氏-闵可夫斯基拟稳态）是否可以进一步减小？
• RQ5 稳态数量是否随酶与底物比值连续变化？这是否意味着存在比 $2n-1$ 更紧的上界？

主要发现

• 对于任意动力学参数，大小为 $n$ 的无用循环中正稳态的数量最多为 $2n-1$。
• 当底物处于过量时（接近标准米氏-闵可夫斯基拟稳态），稳态数量最多为 $n+1$（若 $n$ 为奇数则为 $n$）。
• 当参数远离米氏-闵可夫斯基区域时（特别是酶过量时），最多仅存在一个正稳态。
• 在某些参数范围内，即使不假设拟稳态条件，也能实现 $n+1$（当 $n$ 为偶数时）或 $n$（当 $n$ 为奇数时）个正稳态的下界。
• $2n-1$ 的上界在全部参数空间中均成立，因此对动力学参数的不确定性具有鲁棒性。
• 本文推测，稳态数量永远不会超过 $n+1$（当 $n$ 为奇数时为 $n$），暗示在生物学相关区域中，$2n-1$ 的界可能并非紧致。