[论文解读] Analytic solution of chemical master equations involving gene switching. I: Representation theory and diagrammatic approach to exact solution

John J. Vastola, Gennady Gorin+2 more|arXiv (Cornell University)|Mar 19, 2021

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 54被引用 6

一句话总结

本文提出了一种新颖的解析方法，用于求解涉及基因开关和爆发式转录的化学主方程（CMEs），该方法基于群表示理论并受量子力学中费曼图的启发。它建立了爆发式基因表达与费米子-玻色子相互作用之间的形式类比，从而实现了对两态开关和多步剪接模型的精确求解，关键成果包括稳态分布的闭式表达式以及通过Kullback-Leibler和Kolmogorov-Smirnov散度获得的严格误差界。

ABSTRACT

The chemical master equation (CME), which describes the discrete and stochastic molecule number dynamics associated with biological processes like transcription, is difficult to solve analytically. It is particularly hard to solve for models involving bursting/gene switching, a biological feature that tends to produce heavy-tailed single cell RNA counts distributions. In this paper, we present a novel method for computing exact and analytic solutions to the CME in such cases, and use these results to explore approximate solutions valid in different parameter regimes, and to compute observables of interest. Our method leverages tools inspired by quantum mechanics, including ladder operators and Feynman-like diagrams, and establishes close formal parallels between the dynamics of bursty transcription, and the dynamics of bosons interacting with a single fermion. We focus on two problems: (i) the chemical birth-death process coupled to a switching gene/the telegraph model, and (ii) a model of transcription and multistep splicing involving a switching gene and an arbitrary number of downstream splicing steps. We work out many special cases, and exhaustively explore the special functionology associated with these problems. This is Part I in a two-part series of papers; in Part II, we explore an alternative solution approach that is more useful for numerically solving these problems, and apply it to parameter inference on simulated RNA counts data.

研究动机与目标

• 开发涉及基因开关的化学主方程的精确解析解，这是随机基因表达建模中的一个重大挑战。
• 形式化一个数学框架，将爆发式转录动力学与量子力学系统（特别是费米子-玻色子相互作用）联系起来。
• 推导出具有单步和多步剪接的基因开关模型的精确稳态概率分布。
• 通过Kullback-Leibler和Kolmogorov-Smirnov散度建立近似解的严格误差界。
• 将该方法与平凡的泊松混合解进行基准对比，证明在具有显著转录爆发的参数区域中具有更高的准确性。

提出的方法

• 该方法利用生灭过程和纯基因开关的群表示理论，构建了整个系统的希尔伯特空间框架。
• 提出一种图解方法，采用类费曼规则来计算全哈密顿量的本征态，从而实现精确解的构建。
• 利用升降算符和转移矩阵技术，系统地生成不同参数区域下的解。
• 该方法将化学主方程映射为类量子系统，其中基因状态作为费米子自由度，mRNA分子作为玻色子激发。
• 推导出特殊函数（如Charlier多项式及多步正交多项式），以闭式表达精确解。
• 采用基于矩的启发式方法，将状态空间截断至 m = max(5, μ + 4σ)，在保证计算效率的同时维持精度。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否利用量子启发的数学工具，为涉及基因开关和爆发式转录的化学主方程导出精确的解析解？
• RQ2 在开关速率相对于降解速率极快或极慢的极限参数区域中，解的行为如何？
• RQ3 与真实解及平凡泊松混合解相比，图解近似方法的定量精度如何？
• RQ4 Kullback-Leibler和Kolmogorov-Smirnov散度如何随转录爆发大小（|α₁ − α₂|）变化？
• RQ5 该方法能否推广至包含多步剪接过程，同时保持解析可解性？

主要发现

• 该方法对两态通断模型和多步剪接模型均能获得精确的解析解，以Charlier多项式等特殊函数表示。
• 对单步和多步剪接模型，均推导出稳态概率分布的闭式表达，明确依赖于开关速率和合成速率。
• 图解近似与真实解之间差异的第98百分位数低于真实解与泊松混合解之间的差异，证明其具有更高的准确性。
• 在爆发大小显著的参数区域（|α₁ − α₂| > 1），图解方法始终优于平凡的泊松混合解。
• 基于矩的状态空间截断（m = max(5, μ + 4σ)）被验证为一种保守且计算高效的替代方案，相比基于模拟的边界估计，仅在1.7%的情况下低估了真实最大值。