[论文解读] Cellular compartments cause multistability in biochemical reaction networks and allow cells to process more information

Heather A. Harrington, Elisenda Feliu+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 10, 2012

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 29被引用 8

一句话总结

本文表明，真核细胞中的细胞器区隔化通过允许信号分子的空间分隔，特别是通过Erk等蛋白的核质穿梭，能够在生化反应网络中实现多稳态。作者利用化学反应网络理论和质量作用动力学，从数学上证明了区隔化可使原本单稳态的系统产生多稳态，从而增加稳定响应态的数量，提升细胞信息处理能力——在类似MAPK的系统中，最多可实现七个稳态。

ABSTRACT

Many biological, physical, and social interactions have a particular dependence on where they take place. In living cells, protein movement between the nucleus and cytoplasm affects cellular response (i.e., proteins must be present in the nucleus to regulate their target genes). Here we use recent developments from dynamical systems and chemical reaction network theory to identify and characterize the key-role of the spatial organization of eukaryotic cells in cellular information processing. In particular the existence of distinct compartments plays a pivotal role in whether a system is capable of multistationarity (multiple response states), and is thus directly linked to the amount of information that the signaling molecules can represent in the nucleus. Multistationarity provides a mechanism for switching between different response states in cell signaling systems and enables multiple outcomes for cellular-decision making. We find that introducing species localization can alter the capacity for multistationarity and mathematically demonstrate that shuttling confers flexibility for and greater control of the emergence of an all-or-none response.

研究动机与目标

• 研究真核细胞中空间区隔化如何影响生化信号转导网络的多稳态性。
• 确定区隔化是否可使原本在单一隔室中为单稳态的系统产生多稳态。
• 量化空间定位如何提升稳定响应态的数量，从而增强细胞信号系统的计算能力。
• 基于化学反应网络理论，为识别空间组织反应网络中的多稳态性提供数学框架。
• 分析核质间蛋白穿梭在实现全或无响应及决策灵活性中的作用。

提出的方法

• 应用化学反应网络理论（CRNT）分析空间结构生化网络中的多稳态性。
• 利用质量作用动力学，对包含磷酸化、去磷酸化和穿梭反应的双隔室MAPK样系统进行建模。
• 使用参数集探索多稳态的潜力，包括调节速率常数和总蛋白量以实现多个稳态。
• 采用CRNT工具箱和Oscill8等计算工具进行稳定性分析和分岔图生成。
• 数学推导因区隔化和穿梭而引发多稳态的条件。
• 分析在不同总Erk浓度下系统的稳态行为，以绘制响应曲线并识别稳定/不稳定状态。

实验结果

研究问题

• RQ1 细胞区隔化是否可使原本在单一隔室中为单稳态的生化网络产生多稳态？
• RQ2 信号蛋白（如Erk）的核质穿梭如何影响反应网络中稳定稳态的数量？
• RQ3 空间组织在多大程度上提升了细胞信号系统的信息处理能力？
• RQ4 特定速率常数和总蛋白量在空间结构系统中实现多个稳定状态方面起什么作用？
• RQ5 系统是否可表现出超过三个稳定稳态？若可，其参数条件为何？

主要发现

• 区隔化可使原本在无结构状态下为单稳态的系统实现多稳态，表明空间组织本身即可诱导复杂动力学。
• 在特定参数选择下，模型可表现出最多七个稳态，其中四个为稳定态，显著提升系统的决策能力。
• 当总Erk浓度设为50（其余总量固定为100、15和21）时，含穿梭反应的系统可实现三个正稳态——其中两个稳定，一个不稳定。
• 稳定稳态表现出磷酸化Erk在空间分布上的显著差异，表明区隔化可实现差异化的信号输出。
• 分岔图揭示了在Erk总量变化时复杂的响应行为，显示了不同稳态数量之间的转变。
• 穿梭机制增强了对全或无响应出现的控制与灵活性，提升了系统的信息处理能力。