[论文解读] DockGame: Cooperative Games for Multimeric Rigid Protein Docking

Vignesh Ram Somnath, Pier Giuseppe Sessa+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 9, 2023

Protein Structure and DynamicsBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用 3

一句话总结

DockGame 引入了一种用于刚性多聚蛋白对接的博弈论框架，将蛋白质组装建模为合作博弈，其中稳定均衡对应于最终结构。它采用基于梯度优化的监督代理势能，或在旋转平移空间上的自监督扩散生成模型，其在 DB5.5 上的精度与二元对接基线相当，但运行时间显著更短，并具备生成多个合理组装结构的能力。

ABSTRACT

Protein interactions and assembly formation are fundamental to most biological processes. Predicting the assembly structure from constituent proteins -- referred to as the protein docking task -- is thus a crucial step in protein design applications. Most traditional and deep learning methods for docking have focused mainly on binary docking, following either a search-based, regression-based, or generative modeling paradigm. In this paper, we focus on the less-studied multimeric (i.e., two or more proteins) docking problem. We introduce DockGame, a novel game-theoretic framework for docking -- we view protein docking as a cooperative game between proteins, where the final assembly structure(s) constitute stable equilibria w.r.t. the underlying game potential. Since we do not have access to the true potential, we consider two approaches - i) learning a surrogate game potential guided by physics-based energy functions and computing equilibria by simultaneous gradient updates, and ii) sampling from the Gibbs distribution of the true potential by learning a diffusion generative model over the action spaces (rotations and translations) of all proteins. Empirically, on the Docking Benchmark 5.5 (DB5.5) dataset, DockGame has much faster runtimes than traditional docking methods, can generate multiple plausible assembly structures, and achieves comparable performance to existing binary docking baselines, despite solving the harder task of coordinating multiple protein chains.

研究动机与目标

• 为解决多聚刚性蛋白对接的挑战，该挑战相比二元对接计算复杂度更高且研究较少。
• 将蛋白对接建模为合作博弈，使组装结构作为潜在函数均衡的产物出现。
• 开发高效、可扩展的方法，将多个蛋白的组合动作空间解耦为单个智能体的更新。
• 实现对多个合理组装结构的预测，而不仅限于单一预测构象。
• 在 DB5.5 基准上评估该框架，证明其性能与最先进二元对接方法相当，同时实现远快的推理速度。

提出的方法

• 将多聚蛋白对接建模为蛋白链之间的合作博弈，博弈势能的均衡对应于稳定的组装结构。
• 提出一种监督方法（DockGame-E），利用基于物理的评分函数（如 PyRosetta）学习可微分的代理势能，并通过同步梯度更新计算均衡。
• 引入一种自监督方法（DockGame-SM），将观测到的组装结构视为真实势能的 Gibbs 分布样本，训练在联合旋转平移空间上的扩散生成模型。
• 使用去噪得分匹配目标训练扩散模型，实现对均衡构型的高效采样。
• 通过将每个蛋白的动作（旋转和平移）相对于一个固定参考蛋白进行参数化，实现联合动作空间的解耦。
• 应用基于 C-RMSD 和能量差值的过滤启发式方法，识别高质量的预测组装结构。

Figure 1: Overview of DockGame . We introduce a game-theoretic framework for rigid multimeric docking: we view assembly structures as equilibria w.r.t to the potential of an underlying cooperative game. In practice, however, we do not have access to such potential function. We propose two approaches

实验结果

研究问题

• RQ1 博弈论框架能否有效将多聚蛋白对接建模为合作博弈，使稳定均衡对应于生物上合理的组装？
• RQ2 基于基于物理评分函数学习的代理势能，能否准确逼近真实能量景观并实现精确的对接预测？
• RQ3 仅在观测到的组装结构上进行训练的自监督扩散生成模型，能否在无显式能量监督的情况下生成高质量、多样化的均衡构型？
• RQ4 DockGame 的性能与现有二元和多聚对接基线相比如何，特别是在准确率和推理速度方面？
• RQ5 该框架能否自然地生成多个合理的组装结构？在缺乏真实标签的情况下，如何评估其合理性？

主要发现

• DockGame-SM（自监督扩散模型）在过滤后的 DB5.5 测试集上达到 1.78 的中位 C-RMSD，优于所有基线，仅略逊于 ClusPro，但后者运行时间高得多。
• DockGame-E（监督梯度方法）在过滤集上达到 1.84 的中位 C-RMSD，表明仅用每种复合物 10 对扰动的错误构型，学习到的势能即可紧密逼近 PyRosetta 的能量差异。
• DockGame-E 在梯度更新过程中降低了 PyRosetta 能量，证实优化过程收敛至更低能量、更稳定的构型。
• 两种 DockGame 变体的运行时间均比 Multi-LZerD 快近三个数量级，同时在 C-RMSD 和 TM 评分上达到或超过其性能。
• 该框架成功为每个复合物生成多个合理的均衡构型，凸显其探索多样、生物学相关组装状态的能力。
• DockGame-SM 相较 DockGame-E 的优越表现表明，基于 PyRosetta 的监督可能并非预测真实结构的最佳方式，而从观测组装中进行自监督学习可实现更好的泛化能力。

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