[论文解读] Does indirectness of signal production reduce the explosion-supporting potential in chemotaxis-haptotaxis systems? Global classical solvability in a class of models for cancer invasion (and more)

Christina Surulescu, Michael Winkler|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2019

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 59被引用 7

一句话总结

本文提出了一种涉及间接信号产生的癌症侵袭抛物-ODE模型，其中癌症相关成纤维细胞（CAFs）产生基质金属蛋白酶（MMPs），引导肿瘤细胞的化学趋向性和粘附趋向性。关键结果是在二维情形下实现了全局经典可解性，表明间接信号产生可抑制解的爆破——与直接信号产生模型不同——从而稳定了生物上合理的动力学行为。

ABSTRACT

We propose and study a class of parabolic-ODE models involving chemotaxis and haptotaxis of a species following signals indirectly produced by another, non-motile one. The setting is motivated by cancer invasion mediated by interactions with the tumor microenvironment, but has much wider applicability, being able to comprise descriptions of biologically quite different problems. As a main mathematical feature consituting a core difference to both classical Keller-Segel chemotaxis systems and Chaplain-Lolas type chemotaxis-haptotaxis systems, the considered model accounts for certain types of indirect signal production mechanisms. The main results assert unique global classical solvability under suitably mild assumptions on the system parameter functions in associated spatially two-dimensional initial-boundary value problems. In particular, this rigorously confirms that at least in two-dimensional settings, the considered indirectness in signal production induces a significant blow-up suppressing tendency also in taxis systems substantially more general than some particular examples for which corresponding effects have recently been observed.

研究动机与目标

• 研究肿瘤微环境中间接信号产生机制是否相比直接产生机制降低了解爆破的风险。
• 为一类包含趋化性和粘附趋向的抛物-ODE系统建模癌症侵袭，建立全局经典可解性。
• 从数学上证实，如CAFs介导的MMP分泌所体现的间接信号产生，在二维设置中可作为抑制爆破的机制。
• 为除癌症外的多种生物系统（包括非扩散信号产生者）提供严谨的建模框架。
• 通过将CAFs建模为不扩散的、间接的趋化因子产生者，弥合生物学合理性与数学稳定性之间的鸿沟。

提出的方法

• 构建一个PDE-ODE方程组，其中肿瘤细胞（u）对MMPs（h）进行化学趋向性运动，对细胞外基质（v）进行粘附趋向性运动，而信号由不扩散的CAFs（w）间接产生。
• 采用无通量边界条件，并使用具有空间异质性的初始数据，以反映生物组织的结构特征。
• 应用能量型估计和李雅普诺夫泛函技术，控制解的增长并建立一致有界性。
• 依赖于间接产生机制——即w（CAFs）激活h（MMPs）但不扩散——从而将信号产生与肿瘤细胞扩散解耦。
• 考虑两种模型变体：一种是肿瘤细胞直接产生MMPs（易导致爆破），另一种是CAFs介导的间接产生（全局可解）。
• 进行数值模拟，比较两种机制下的解行为，验证理论预测的爆破抑制效果。

实验结果

研究问题

• RQ1 在趋化-粘附趋向系统中，间接信号产生是否能防止有限时间内的爆破，如在直接信号产生模型中所观察到的那样？
• RQ2 能否为包含间接信号产生和非扩散信号产生者的二维抛物-ODE系统类建立全局经典可解性？
• RQ3 作为间接MMP产生者的非扩散CAFs的存在，如何影响肿瘤细胞密度和基质降解的长期行为？
• RQ4 与直接产生机制相比，间接产生机制在多大程度上增强了系统的稳定性，特别是就解的有界性而言？
• RQ5 该建模框架能否推广至其他涉及间接信号产生和趋化运动的生物系统？

主要发现

• 在对参数函数施加温和假设的前提下，证明了该模型在二维空间中的全局经典可解性。
• 间接信号产生机制——即CAFs不扩散地产生MMPs——表现出强烈的爆破抑制作用。
• 数值模拟证实，采用间接产生的模型解有界，而采用直接产生的模型则表现出无界增长和潜在爆破。
• 在间接模型中，肿瘤细胞密度、MMP浓度和CAFs密度均增加但保持有界，组织降解局限于特定区域。
• 该模型预测了稳定且符合生物实际的动力学行为：CAFs向肿瘤区域扩散，降解基质，并支持肿瘤细胞迁移，而不会出现无界增长。
• 结果验证了真实肿瘤中CAFs介导的MMP产生，提供了一种自然机制，可避免数学模型中不切实际的爆破现象。