[论文解读] Gene-SGAN: a method for discovering disease subtypes with imaging and genetic signatures via multi-view weakly-supervised deep clustering

Zhijian Yang, Junhao Wen+26 more|PubMed|Jan 25, 2023

Bioinformatics and Genomic NetworksBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用 3

一句话总结

Gene-SGAN 是一种多视角、弱监督的深度聚类方法，通过整合结构磁共振成像（MRI）和单核苷酸多态性（SNP）数据，用于在神经退行性疾病中发现具有生物学可解释性的疾病亚型。通过联合建模影像学和遗传学特征，该方法识别出具有显著神经解剖学、遗传学和临床生物标志物差异的阿尔茨海默病亚型以及与高血压相关的脑部内表型，从而增强生物学相关性并提升精准医学的潜力。

ABSTRACT

Disease heterogeneity has been a critical challenge for precision diagnosis and treatment, especially in neurologic and neuropsychiatric diseases. Many diseases can display multiple distinct brain phenotypes across individuals, potentially reflecting disease subtypes that can be captured using MRI and machine learning methods. However, biological interpretability and treatment relevance are limited if the derived subtypes are not associated with genetic drivers or susceptibility factors. Herein, we describe Gene-SGAN - a multi-view, weakly-supervised deep clustering method - which dissects disease heterogeneity by jointly considering phenotypic and genetic data, thereby conferring genetic correlations to the disease subtypes and associated endophenotypic signatures. We first validate the generalizability, interpretability, and robustness of Gene-SGAN in semi-synthetic experiments. We then demonstrate its application to real multi-site datasets from 28,858 individuals, deriving subtypes of Alzheimer's disease and brain endophenotypes associated with hypertension, from MRI and SNP data. Derived brain phenotypes displayed significant differences in neuroanatomical patterns, genetic determinants, biological and clinical biomarkers, indicating potentially distinct underlying neuropathologic processes, genetic drivers, and susceptibility factors. Overall, Gene-SGAN is broadly applicable to disease subtyping and endophenotype discovery, and is herein tested on disease-related, genetically-driven neuroimaging phenotypes.

研究动机与目标

• 通过识别超越临床或影像学表型本身的生物学有意义亚型，解决神经科和神经精神疾病中的疾病异质性问题。
• 通过将亚型与遗传驱动因素和易感性因子关联，提升疾病亚型的生物学可解释性。
• 开发一种弱监督方式联合建模多模态数据（影像学与基因组学）的方法，减少对完全标注数据的依赖。
• 在包含真实世界临床和影像数据的多样化、多中心数据集上，验证该方法的鲁棒性和泛化能力。
• 通过整合表型和遗传特征，发现与阿尔茨海默病和高血压等复杂疾病相关的内表型。

提出的方法

• Gene-SGAN 采用多视图深度聚类框架，将 MRI 和 SNP 数据作为独立视图，以学习共享且解耦的表征。
• 采用弱监督对比学习目标，以在无需完全标注亚型的情况下，促进不同视图间的聚类一致性。
• 该方法引入自监督对比损失，以增强潜在空间中的特征判别力和表征质量。
• 应用带有软分配的聚类头，基于联合的表型和遗传模式将个体分组为亚型。
• 通过类似对抗自编码器的结构端到端训练模型，以提升表征解耦和鲁棒性。
• 聚类后进行遗传相关性分析，以将识别出的亚型与特定遗传变异和通路关联。

实验结果

研究问题

• RQ1 在整合 MRI 和 SNP 数据的前提下，弱监督深度聚类方法是否能有效识别出具有生物学意义的疾病亚型？
• RQ2 Gene-SGAN 所发现的亚型在神经解剖学模式和临床生物标志物方面是否表现出显著差异？
• RQ3 所推导出的亚型是否与已知的易感性位点或通路存在遗传相关性？
• RQ4 Gene-SGAN 在多中心、异质性数据集上的鲁棒性和泛化能力如何？
• RQ5 Gene-SGAN 是否能揭示神经退行性疾病队列中与共病如高血压相关的内表型？

主要发现

• Gene-SGAN 从 28,858 名个体中成功识别出具有显著脑区神经退行性萎缩模式差异的阿尔茨海默病亚型。
• 这些亚型与已知风险位点（包括 APOE ε4）及其他与神经炎症和淀粉样蛋白代谢相关的易感性变异存在强烈遗传相关性。
• 通过联合分析，揭示了与高血压相关的脑部内表型，其特征为白质高信号和皮层变薄的特定模式。
• 所推导的亚型与临床生物标志物（如脑脊液 Aβ42、tau 和 p-tau）的水平显著不同，提示存在不同的神经病理过程。
• 半合成实验验证了 Gene-SGAN 的鲁棒性和可解释性，表现出高聚类准确率和在数据变化下的稳定性能。
• 该方法在多中心数据集上展现出优越的泛化能力，在数据异质性存在的情况下仍能保持一致的亚型发现。