[论文解读] Integrative analysis of randomized clinical trials with real world evidence studies

Lin Dong, Shu Yang+3 more|arXiv (Cornell University)|Mar 2, 2020

Statistical Methods and Inference参考文献 1被引用 14

一句话总结

本文提出了校准加权法和双重稳健的增强校准加权估计量，整合随机临床试验（RCT）和真实世界证据（RWE）数据，以改善目标人群中平均治疗效应的估计。通过利用RWE中的协变量平衡和结果信息，该方法提升了结果的可推广性和效率，模拟与真实世界应用均证实其在小样本下具有稳健的表现。

ABSTRACT

We leverage the complementing features of randomized clinical trials (RCTs) and real world evidence (RWE) to estimate the average treatment effect of the target population. First, we propose a calibration weighting estimator that uses only covariate information from the RWE study. Because this estimator enforces the covariate balance between the RCT and RWE study, the generalizability of the trial-based estimator is improved. We further propose a doubly robust augmented calibration weighting estimator that achieves the semiparametric efficiency bound derived under the identification assumptions when the nuisance models are correctly specified. A data-adaptive nonparametric sieve method is provided as an alternative to the parametric approach. The sieve method guarantees good approximation of the nuisance models. We establish asymptotic results under mild regularity conditions, and confirm the finite sample performances of the proposed estimators by simulation experiments. When the treatment and outcome information is also available from the RWE study, we borrow its predictive power to improve the estimation of the nuisance functions under the outcome mean function transportability assumption. We apply our proposed methods to estimate the effect of adjuvant chemotherapy in early-stage resected non-small-cell lung cancer integrating data from a RCT and a sample from the National Cancer Database.

研究动机与目标

• 通过整合真实世界证据（RWE）来解决随机临床试验（RCT）在推广性方面的局限性，以估计更广泛目标人群中的治疗效应。
• 克服RCT与RWE人群之间协变量不平衡的挑战，以提升基于RCT的治疗效应估计的外部有效性。
• 开发一种半参数、双重稳健的估计量，当扰动模型正确设定时可实现效率最大化，从而提升估计精度。
• 提出一种数据自适应的非参数Sieve方法，以灵活逼近复杂的扰动函数，而无需强参数假设。
• 将所提出的方法应用于早期非小细胞肺癌患者，利用RCT和国家癌症数据库数据估计辅助化疗的影响。

提出的方法

• 提出一种校准加权估计量，仅使用RWE研究中的协变量信息，以在RCT与RWE人群之间实现协变量平衡。
• 引入一种双重稳健的增强校准加权估计量，结合结果建模与校准方法，当结果模型或倾向得分模型任一正确设定时，可实现半参数效率。
• 采用非参数Sieve方法灵活估计扰动函数，确保在温和正则条件下具有良好逼近性能。
• 利用结果均值函数可迁移性假设，在RCT与RWE数据集中均存在结果数据时，借用RWE的预测能力。
• 在温和正则条件下，建立估计量的渐近正态性与一致性，支持有效的统计推断。
• 开展模拟实验，评估在各种模型设定错误与数据结构情景下的有限样本性能。

实验结果

研究问题

• RQ1 仅使用RWE协变量的校准加权法是否能改善基于RCT的平均治疗效应估计的可推广性？
• RQ2 当结果模型或倾向得分模型任一正确设定时，双重稳健的增强校准估计量是否能实现半参数效率？
• RQ3 当真实函数形式未知时，非参数Sieve方法与参数方法相比，在逼近扰动函数方面表现如何？
• RQ4 在结果均值函数可迁移性假设下，RWE中的结果信息能在多大程度上提升扰动函数估计的精度？
• RQ5 在模型设定错误下，所提出的估计量在有限样本中的表现如何？其在真实世界肿瘤学数据中的经验有效性如何？

主要发现

• 校准加权估计量成功改善了RCT与RWE人群之间的协变量平衡，从而增强了基于RCT的治疗效应估计的外部有效性。
• 当结果模型或倾向得分模型任一正确设定时，双重稳健的增强校准估计量实现了半参数效率，对模型设定错误具有鲁棒性。
• 非参数Sieve方法为参数模型提供了灵活且有效的替代方案，在无需强参数假设的前提下，能良好逼近复杂的扰动函数。
• 模拟实验表明，所提出的估计量在各种条件下（包括模型设定错误）均保持良好的有限样本性能。
• 在结果均值函数可迁移性假设下，借用RWE中的结果信息显著提升了扰动函数估计的精度。
• 在早期非小细胞肺癌数据中的应用表明，该方法在整合RCT与RWE数据以估计辅助化疗效应方面具有实际应用价值。