[论文解读] Multi-level Interaction Modeling for Protein Mutational Effect Prediction

Yuanle Mo, Xin Hong+3 more|arXiv (Cornell University)|May 28, 2024

Bioinformatics and Genomic NetworksBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用 3

一句话总结

该论文提出ProMIM，一种自监督的多层级预训练框架，通过对比学习、距离图预测和基于流的熵建模，分别在蛋白质水平结合能、主链构象变化和侧链二面角分布三个层次上建模蛋白质突变效应。ProMIM在SKEMPI2数据集上达到最先进性能，并在SARS-CoV-2 RBD和抗体优化任务中展现出卓越的零样本预测能力，证明其具备更强的泛化能力和对主链变化的敏感性。

ABSTRACT

Protein-protein interactions are central mediators in many biological processes. Accurately predicting the effects of mutations on interactions is crucial for guiding the modulation of these interactions, thereby playing a significant role in therapeutic development and drug discovery. Mutations generally affect interactions hierarchically across three levels: mutated residues exhibit different sidechain conformations, which lead to changes in the backbone conformation, eventually affecting the binding affinity between proteins. However, existing methods typically focus only on sidechain-level interaction modeling, resulting in suboptimal predictions. In this work, we propose a self-supervised multi-level pre-training framework, ProMIM, to fully capture all three levels of interactions with well-designed pretraining objectives. Experiments show ProMIM outperforms all the baselines on the standard benchmark, especially on mutations where significant changes in backbone conformations may occur. In addition, leading results from zero-shot evaluations for SARS-CoV-2 mutational effect prediction and antibody optimization underscore the potential of ProMIM as a powerful next-generation tool for developing novel therapeutic approaches and new drugs.

研究动机与目标

• 解决现有方法仅关注蛋白质突变效应预测中侧链层面相互作用的局限性。
• 在三个层级上建模突变的分层影响：蛋白质结合、主链构象和侧链构象。
• 通过在未标注的蛋白质复合物结构上进行自监督预训练，提升低数据场景下的预测准确率与泛化能力。
• 实现在SARS-CoV-2刺突蛋白和人源抗体中和活性方面的准确零样本预测。

提出的方法

• ProMIM采用多层级预训练框架，包含三个独立目标：通过蛋白质对的对比学习实现蛋白质水平相互作用建模（PIM）。
• 主链水平相互作用建模（BIM）利用距离图预测，增强对突变引起的主链构象变化的敏感性。
• 侧链水平相互作用建模（SIM）采用基于流的生成建模方法，学习二面角分布并估算基于熵的自由能变化。
• 模型在未标注的蛋白质复合物结构上进行预训练，随后在带有突变标签的数据集（如SKEMPI2）上进行微调。
• 预训练目标联合优化，以捕捉突变引起的分层结构与能量效应。
• 该框架支持将模型零样本迁移至新型生物系统，包括SARS-CoV-2 RBD和人源抗体CDR区域。

实验结果

研究问题

• RQ1 在蛋白质结合、主链构象和侧链构象三个分层上建模突变效应，是否能提升预测性能？
• RQ2 引入对主链构象变化的敏感性是否能提升预测准确率，尤其是在引发显著结构扰动的突变中？
• RQ3 自监督多层级预训练在未见生物系统（如SARS-CoV-2）上的零样本泛化能力提升程度如何？
• RQ4 多层级框架中各组件对整体性能的贡献如何？它们是否均不可或缺？

主要发现

• ProMIM在SKEMPI2基准上达到最先进性能，所有指标均优于所有基线方法。
• 相比未预训练模型，相对提升达8.29%，凸显自监督预训练的价值。
• 在涉及甘氨酸和脯氨酸的突变中，ProMIM显著优于基线方法，这些突变通常引发显著的主链构象变化。
• 在SARS-CoV-2 RBD的零样本预测中，ProMIM与实验ΔΔG值的皮尔逊相关系数达0.72，超越先前方法。
• 在人源抗体优化任务中，ProMIM将5个已知有利突变中的3个排在前10%，4个排在前20%，展现出强大的实际应用潜力。
• 消融研究证实，PIM、BIM和SIM三个层级的相互作用建模均对最优性能至关重要。