[论文解读] New combinational therapies for cancer using modern statistical mechanics

Jorge A. González, M. Acanda+17 more|arXiv (Cornell University)|Feb 2, 2019

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 196被引用 4

一句话总结

本文提出了一种基于非广延统计力学的新型动力学模型，用于模拟肿瘤-宿主相互作用并优化联合癌症治疗。通过整合靶向癌基因治疗、肿瘤抑制因子再激活、免疫治疗、抗血管生成治疗以及溶瘤病毒治疗，并采用延迟强化的治疗时序，该模型预测可通过协同作用的多路径治疗序列实现完全的肿瘤清除，尤其当治疗强度随时间呈对数增长时效果更佳。

ABSTRACT

We investigate a new dynamical system that describes tumor-host interaction. The equation that describes the untreated tumor growth is based on non-extensive statistical mechanics. Recently, this model has been shown to fit successfully exponential, Gompertz, logistic, and power-law tumor growths. We have been able to include as many hallmarks of cancer as possible. We study also the dynamic response of cancer under therapy. Using our model, we can make predictions about the different outcomes when we change the parameters, and/or the initial conditions. We can determine the importance of different factors to influence tumor growth. We discover synergistic therapeutic effects of different treatments and drugs. Cancer is generally untreatable using conventional monotherapy. We consider conventional therapies, oncogene-targeted therapies, tumor-suppressors gene-targeted therapies, immunotherapies, anti-angiogenesis therapies, virotherapy, among others. We need therapies with the potential to target both tumor cells and the tumors' microenvironment. Drugs that target oncogenes and tumor-suppressor genes can be effective in the treatment of some cancers. However, most tumors do reoccur. We have found that the success of the new therapeutic agents can be seen when used in combination with other cancer-cell-killing therapies. Our results have allowed us to design a combinational therapy that can lead to the complete eradication of cancer.

研究动机与目标

• 开发一种基于非广延统计力学的数学模型，用于模拟肿瘤生长与治疗反应，以捕捉复杂且非线性的动力学行为。
• 解决传统单药治疗的局限性，后者常因药物耐药性和肿瘤复发而失败。
• 识别靶向癌细胞及肿瘤微环境的多种疗法之间的协同作用，以改善治疗结果。
• 设计依赖于时间的治疗方案——特别是延迟强化策略——以最大化肿瘤清除并最小化复发风险。
• 将多种治疗模式（如免疫治疗、溶瘤病毒治疗、p53调节）整合进一种顺序性、多阶段的治疗方案中。

提出的方法

• 利用从非广延统计力学推导出的广义方程来建模肿瘤生长动力学，该方程能够拟合指数增长、Gompertz模型、逻辑斯蒂增长及幂律增长模式。
• 模型整合了癌症的多个标志性特征，包括癌基因活化、肿瘤抑制因子失活（如p53）、血管生成以及癌干细胞动力学。
• 通过调整治疗强度（C(t)）、非广延参数（q）和承载能力（X∞）等参数来模拟治疗干预，代表不同类型的治疗。
• 通过时间依赖函数（如C(t) = 6(1 + t^0.2)和C(t) = 6(1 + t^2)）实现延迟强化治疗，随时间增加治疗强度以克服耐药性。
• 模型识别出固定点（P_I和P_II），并利用分离子分析确定系统演变为完全肿瘤清除的条件。
• 通过相空间动力学设计联合治疗序列：首先稳定固定点（P_I），然后推动系统越过鞍点（P_II），实现永久性肿瘤控制。

实验结果

研究问题

• RQ1 非广延统计力学如何改善对异质性肿瘤生长动力学（包括指数增长、Gompertz模型和幂律模式）的建模？
• RQ2 在何种条件下，联合治疗（靶向癌基因、肿瘤抑制因子、血管生成及免疫应答）可实现完全的肿瘤清除？
• RQ3 延迟强化治疗时序（特别是治疗强度呈对数或多项式增长时）是否能克服治疗耐药性并防止复发？
• RQ4 癌干细胞和p53再生活性在联合治疗下对维持或逆转肿瘤进展起到何种作用？
• RQ5 免疫治疗、溶瘤病毒治疗与化疗/放疗之间的协同作用如何影响动力系统中无瘤固定点的稳定性？

主要发现

• 该模型使用单一基于非广延统计力学的框架，成功拟合了多种肿瘤生长模式（指数增长、Gompertz模型、逻辑斯蒂增长、幂律增长）。
• 采用C(t) = 6(1 + t^0.2)和C(t) = 6(1 + t^2)的延迟强化治疗可实现完全肿瘤清除，即使在q < 1时也有效，克服了恒定剂量治疗的局限性。
• 整合靶向癌基因治疗、肿瘤抑制因子再激活及癌干细胞靶向治疗可在模型中形成稳定且无瘤的固定点。
• 包含免疫治疗、抗血管生成治疗和化疗的序贯治疗可稳定固定点P_I，为肿瘤清除创造有利前提条件。
• 第三阶段——使用免疫治疗、携带转基因p53的溶瘤病毒治疗、化疗/放疗以及对数细胞杀伤函数——可使系统越过鞍点P_II的分离子，确保永久性肿瘤控制。
• 模型预测，当p53调节药物与免疫治疗及化疗/放疗联合使用时，可显著提高治疗疗效和对治疗的敏感性。