[论文解读] Nonparametric causal discovery with applications to cancer bioinformatics

Jean‐Pierre Gomez|arXiv (Cornell University)|Jun 28, 2023

Bioinformatics and Genomic NetworksBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用 3

一句话总结

本文提出了一种基于概率因果关系和因果充分性的非参数因果发现算法，用于识别前列腺癌和正常组织中的二值基因表达数据中的因果关系。该方法通过检测传递路径与冗余边，消除虚假连接，并与基于主成分分析（PCA）的基因排序结果进行验证，成功识别出一致的高排名基因以及稳定且可解释的与致癌过程相关的基因失调网络。

ABSTRACT

Many natural phenomena are intrinsically causal. The discovery of the cause-effect relationships implicit in these processes can help us to understand and describe them more effectively, which boils down to causal discovery about the data and variables that describe them. However, causal discovery is not an easy task. Current methods for this are extremely complex and costly, and their usefulness is strongly compromised in contexts with large amounts of data or where the nature of the variables involved is unknown. As an alternative, this paper presents an original methodology for causal discovery, built on essential aspects of the main theories of causality, in particular probabilistic causality, with many meeting points with the inferential approach of regularity theories and others. Based on this methodology, a non-parametric algorithm is developed for the discovery of causal relationships between binary variables associated to data sets, and the modeling in graphs of the causal networks they describe. This algorithm is applied to gene expression data sets in normal and cancerous prostate tissues, with the aim of discovering cause-effect relationships between gene dysregulations leading to carcinogenesis. The gene characterizations constructed from the causal relationships discovered are compared with another study based on principal component analysis (PCA) on the same data, with satisfactory results.

研究动机与目标

• 开发一种非参数因果发现方法，避免强参数假设，并可扩展至大规模生物数据集。
• 对前列腺癌和正常组织中二值基因表达状态之间的因果关系进行建模。
• 通过因果图构建与主成分分析（PCA）等既定方法的对比验证，识别致癌过程中的关键遗传驱动因子。
• 解决现有因果发现工具在高维、复杂生物数据（变量类型未知）中的局限性。
• 提供一种计算高效、可解释的框架，用于识别与癌症发展相关的最小基因组合与因果链。

提出的方法

• 该算法基于概率因果关系的因果充分性框架，通过物质蕴含关系与列联表建模因果关系。
• 利用三角形分析检测传递路径与冗余边，采用基于优先级的消除顺序以去除虚假与冗余连接。
• 使用Loevinger系数量化二值变量之间的因果强度，指导边的方向性与网络构建。
• 通过图简化流程，基于相邻三角形中的冲突消解机制移除虚假边，并施加传递性约束。
• 采用基于伪代码的C++实现，优化数据结构，包括排序邻接表与基于字典的查找机制。
• 算法整合了一种基于PageRank的基因排序系统，用于识别因果网络中的核心节点，并与PCA推导的基因重要性进行验证。

Figure 2.1: First case of adjacent triangles, with conflict for the elimination of spurious arcs

实验结果

研究问题

• RQ1 非参数因果发现算法是否能在不假设参数分布的前提下，有效识别高维二值基因表达数据中的因果关系？
• RQ2 所提出方法在识别与前列腺癌进展相关的生物相关基因方面，与主成分分析（PCA）相比表现如何？
• RQ3 虚假与冗余边的消除顺序对最终因果图的稳定性与可解释性有何影响？
• RQ4 该算法能否恢复已知或合理的致癌过程中基因失调的因果链？
• RQ5 随着样本量增加，因果图结构在多大程度上趋于收敛？所识别的因果关系具有多强的鲁棒性？

主要发现

• 该算法成功构建了前列腺腺癌中基因改变的因果图，PageRank排名前15位的基因与基于PCA分析识别的基因匹配或重叠。
• 如SLC39A2、ACTC1和SEMG1等基因表现出较高的PageRank得分（分别为43、159、24），并在多种分析中持续保持高排名。
• 在对比度>5%的基因诱导子图中，度分布呈现无标度特性，表明因果网络中存在高度连接的枢纽基因。
• 在简化图中，该方法识别出8个对比度>5%的基因，包括P63和KRT5等已知的癌症相关基因，表明其具有生物合理性。
• 因果图中的PageRank排序与PCA结果高度相关，验证了该算法在恢复生物上有意义的基因重要性方面的能力。
• 该算法在不同样本子集上表现出图结构的稳定性，收敛模式表明随着样本量增加，推断结果更加可靠。

Figure 2.2: Second case of adjacent triangles, with conflict for the elimination of spurious arcs