[论文解读] Profiles for voltage-activated currents are multiphasic, not curvilinear

P. Nissen|arXiv (Cornell University)|Mar 16, 2016

Ion channel regulation and function参考文献 7被引用 3

一句话总结

本文挑战了传统使用玻尔兹曼（非线性）拟合方法处理电压门控离子通道电流的惯例，表明多相态模型——由不连续的直线段及突变过渡构成——对实验数据的拟合效果显著更优。作者证明，玻尔兹曼拟合会产生明显更大的偏差和非均匀的残差分布，且具有统计学显著性（p < 0.001），表明真实的激活过程更应被描述为非连续的、类似相变的跃迁，而非平滑曲线。

ABSTRACT

Data for voltage-activation of a potassium channel (Matulef et al. Proc Natl Acad Sci USA 110: 17886-17891. 2013) were, as conventionally done, fitted by the authors by a Boltzmann function, i.e. by a curvilinear profile. Reanalysis of the data reveals however that this interpretation must be rejected in favor of a multiphasic profile, a series of straight lines separated by discontinuous transitions, quite often in the form of noncontiguities (jumps). In contrast to the generally very poor fits to the Boltzmann profiles, the fits to multiphasic profiles are very good. (For the four replicates, the average deviations from the Boltzmann curves were 10- to 100-fold larger than the deviations from the multiphasic profiles.) The difference in the median values was statistically highly significant, P&lt;0.001 in most cases. For the mean values the deviations from the Boltzmann curve were 20-fold larger than the deviations from the multiphasic profile, and the difference in the median values was also highly significant. The curvilinear interpretation must be rejected also because of the uneven distribution of the points around the Boltzmann curves. The combined probability for the four replicates that this uneven distribution is due to chance is less than 0.002. In addition to activation of ion channels, a wide variety of biological as well as non-biological processes and phenomena involving binding, pH, folding/unfolding and effect of chain length can be well represented by multiphasic profiles (Nissen 2015a,b. Posted on arXiv.org with Paper ID arXiv: 1511.06601 and 1512.02561).

研究动机与目标

• 重新评估使用玻尔兹曼函数拟合电压门控离子通道电流-电压关系的常规做法。
• 检验马图莱夫等人（2013）所获数据是否更符合多相态模型而非曲线型玻尔兹曼模型。
• 在残差分布与拟合偏差度量的基础上，评估玻尔兹曼拟合的统计与定量有效性。
• 证明包括非连续跃迁在内的多相态模型，能更准确地描述电压激活现象。
• 将多相态建模方法的应用范围扩展至其他涉及结合、折叠及构象转变的生物与物理过程。

提出的方法

• 对马图莱夫等人（2013）关于钾通道的实验电压激活数据进行再分析，分别采用玻尔兹曼模型与多相态拟合模型。
• 应用由分段直线组成、具有不连续跃迁（跳跃）的多相态模型对数据进行拟合。
• 通过数据与拟合曲线之间平均偏差与中位数偏差的定量比较，评估拟合质量。
• 利用联合概率对残差分布进行统计评估，以判断玻尔兹曼拟合下偏差的随机性。
• 采用作者先前在arXiv上发表的既有多相态建模框架（Nissen, 2015a,b）。
• 通过残差分析与显著性检验（p值）评估拟合优度，涵盖四个生物重复实验。

实验结果

研究问题

• RQ1 玻尔兹曼函数是否能准确描述钾通道中的电压激活特征？
• RQ2 实验数据与玻尔兹曼拟合之间的偏差是否显著大于多相态模型的偏差？
• RQ3 玻尔兹曼曲线周围残差的分布是否呈随机分布，还是显示出系统性拟合偏差？
• RQ4 具有不连续跃迁的多相态模型是否能比平滑曲线模型更好地表示电压激活数据？
• RQ5 多相态模型在描述电压门控电流方面是否在统计学上显著优于玻尔兹曼模型？

主要发现

• 在四个重复实验中，数据与玻尔兹曼曲线之间的平均偏差是与多相态模型之间的10至100倍。
• 对于均值而言，数据与玻尔兹曼曲线之间的偏差是与多相态模型之间的20倍。
• 在大多数情况下，数据与玻尔兹曼拟合之间的中位数偏差差异具有统计学显著性（p < 0.001）。
• 残差在玻尔兹曼曲线周围分布不均，其由偶然因素导致的概率联合值小于0.002。
• 包括非连续跃迁在内的多相态模型，其拟合效果显著优于曲线型模型。
• 结果支持摒弃曲线型玻尔兹曼解释，转而采用具有不连续跃迁的多相态激活机制。