[论文解读] Protein structure prediction software generate two different sets of conformations. Or the study of unfolded self-avoiding walks

Jacques M. Bahi, Christophe Guyeux+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 6, 2013

Protein Structure and Dynamics被引用 3

一句话总结

本文研究了通过旋转轴移动折叠直线构象的蛋白质结构预测（PSP）软件的局限性，揭示并非所有自避行走（SAWs）都能被达到——具体而言，存在某些‘不可展开’的SAWs。作者定义并分析了SAWs的子集，证明了不可展开行走的无限存在性，并表明可折叠SAWs的数量仍呈指数级，凸显了对PSP算法设计和构象采样精度的关键影响。

ABSTRACT

Self-avoiding walks (SAW) are the source of very difficult problems in probabilities and enumerative combinatorics. They are also of great interest as they are, for instance, the basis of protein structure prediction in bioinformatics. Authors of this article have previously shown that, depending on the prediction algorithm, the sets of obtained conformations differ: all the self-avoiding walks can be reached using stretching-based algorithms whereas only the folded SAWs can be attained with methods that iteratively fold the straight line. A first study of (un)folded self-avoiding walks is presented in this article. The contribution is majorly a survey of what is currently known about these sets. In particular we provide clear definitions of various subsets of self-avoiding walks related to pivot moves (folded or unfoldable SAWs, etc.) and the first results we have obtained, theoretically or computationally, on these sets. A list of open questions is provided too, and the consequences on the protein structure prediction problem is finally investigated.

研究动机与目标

• 探究为何某些蛋白质构象虽为有效的自避行走，却无法通过基于旋转轴的折叠算法生成。
• 在旋转轴移动动力学下，定义并分析自避行走的新子集，包括可折叠、不可展开及k重可折叠行走。
• 阐明这些子集对蛋白质结构预测（PSP）软件在数学与计算层面的影响。
• 强调折叠算法中混沌动力学的风险，以及模型选择对预测精度的后果。

提出的方法

• 作者定义了SAWs的四个子集：可折叠SAWs（可通过从直线构象出发的旋转轴移动达到）、不可展开SAWs（无法通过任何±90°旋转轴移动序列达到）、至少可折叠一次的SAWs，以及对k > 1的k重可折叠SAWs。
• 他们采用理论分析与计算枚举相结合的方法，对可折叠SAWs的基数进行上界估计，并在n ≤ 14范围内验证其与完整SAW集合的等价性。
• 本研究利用统计力学与组合数学中的已知成果，特别是Madras与Sokal关于旋转轴算法遍历性的定理。
• 通过分析一个223步的反例行走，证明了在标准旋转轴移动下存在非遍历的SAWs。
• 作者对比了两种PSP软件范式：(1) 逐次构建SAWs，以及(2) 对直线构象进行迭代折叠，表明二者生成的构象集合不同。
• 他们探讨了在合成过程中折叠的生物学合理性，并质疑是否存在第三种动态模型——在链延伸过程中持续折叠——可能产生与标准折叠或构建方法不同的SAWs子集。

实验结果

研究问题

• RQ1 是否所有自避行走都能通过在直线构象上迭代旋转轴移动生成，还是存在固有的拓扑障碍？
• RQ2 不可展开自避行走集合的基数与结构特征为何？它们是否构成无限家族？
• RQ3 不同PSP算法（构建法 vs. 折叠法）生成的构象集合如何比较？对构象采样有何影响？
• RQ4 当限制在可折叠SAWs时，蛋白质折叠问题的复杂性是否降低？其是否仍为NP难？
• RQ5 在链延伸过程中持续折叠的动态模型是否会产生与标准折叠或构建方法不同的构象集合？

主要发现

• 存在无限多个无法通过任何±90°旋转轴移动序列达到的自避行走，证明了‘不可展开’SAWs的存在。
• 尽管可折叠SAWs是所有SAWs的真子集，其数量仍随步数呈指数级增长。
• 发现了一个更短的不可展开SAWs示例，将此前已知的最小长度从223步减少至107步。
• 计算验证表明，当n ≤ 14时，可折叠SAWs的集合与完整SAWs集合相等，表明非遍历性仅在更大n值时出现。
• 可折叠SAWs的基数受到限制，表明在旋转轴动力学下存在非平凡的SAWs可访问子集。
• 本研究揭示，基于折叠直线构象的PSP软件可能遗漏生物上合理的构象，引发对模型准确性和预测算法混沌敏感性的担忧。