[论文解读] Searching for a source of difference in Gaussian graphical models

Vera Djordjilović, Monica Chiogna|arXiv (Cornell University)|Nov 6, 2018

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 21被引用 3

一句话总结

本文提出一种线性时间方法，用于在高斯图模型中识别最小种子集——即驱动两个分布之间差异的关键变量，利用可分解图结构。通过在强元马尔可夫模型框架下对团（clique）中的条件独立性进行检验，该方法估计出一个图种子集，可完全解释分布差异。该方法在白血病基因网络中得到验证，识别出BCR、ABL及第三个基因为扰动的源头。

ABSTRACT

In this work, we look at a two-sample problem within the framework of Gaussian graphical models. When the global hypothesis of equality of two distributions is rejected, the interest is usually in localizing the source of difference. Motivated by the idea that diseases can be seen as system perturbations, and by the need to distinguish between the origin of perturbation and components affected by the perturbation, we introduce the concept of a minimal seed set, and its graphical counterpart a graphical seed set. They intuitively consist of variables driving the difference between the two conditions. We propose a simple testing procedure, linear in the number of nodes, to estimate the graphical seed set from data, and study its finite sample behavior with a stimulation study. We illustrate our approach in the context of gene set analysis by means of a publicly available gene expression dataset.

研究动机与目标

• 解决边际检验在识别多变量数据中扰动真实来源方面的局限性。
• 区分作为差异主要来源的变量（种子集）与受网络传播影响的变量。
• 开发一种计算高效、线性时间的算法，用于估计可分解高斯图模型中的图种子集。
• 将该方法应用于基因调控网络，特别是识别慢性粒细胞白血病中疾病相关扰动的根本原因。
• 为两样本问题提供一种基于条件联合分布的替代方案，以替代单变量边际检验。

提出的方法

• 该方法基于可分解无向图上的强元马尔可夫模型，确保条件参数的变异独立性。
• 将分布相等的全局零假设分解为图中团上的局部检验。
• 针对每个团，检验给定该团时条件分布的相等性，使用基于置换的p值控制家庭误差率。
• 在全部41个唯一局部假设上应用min-P方法，以确定全局显著性阈值。
• 估计的图种子集由在不同条件下显著不同的团中的节点组成，通过子集最小化推断出最小种子集。
• 该方法利用可分解图的模块化结构，将似然比检验简化为仅依赖于种子集。

实验结果

研究问题

• RQ1 我们能否在图模型框架下识别出驱动两个多变量分布差异的最小变量集合？
• RQ2 在网络化系统中，如何区分扰动的源头与下游效应？
• RQ3 在高维高斯图模型中，是否存在一种计算高效且可扩展的方法，用于估计差异的源头？
• RQ4 基于条件联合分布的方法在检测真实扰动源头方面，相较于边际检验能有多大程度的性能提升？
• RQ5 在可分解图上对多个条件假设进行检验时，如何控制错误率？

主要发现

• 两个ALL患者群体分布相等的全局零假设被拒绝（p值 = 2.06×10⁻¹¹）。
• 使用1,640次置换的min-P方法，确定了局部假设检验的显著性阈值为2.4×10⁻³。
• 估计的图种子集为{25, 613, 6776}，对应ABL、BCR及第三个基因，可完全解释两组之间的差异。
• 网络中大多数基因（图4中的白色节点）不属于种子集，表明差异未在种子集之外传播。
• 该方法成功将扰动源头精确定位到三个关键基因，与慢性粒细胞白血病中BCR/ABL的生物学认知一致。
• 该方法证实，似然比仅依赖于种子集，从而验证了该方法的理论基础。