[论文解读] Statistical interpretations and new findings on Variation in Cancer Risk Among Tissues

Robert Noble, Oliver Kaltz+1 more|arXiv (Cornell University)|Feb 3, 2015

Cancer Genomics and Diagnostics参考文献 21被引用 3

一句话总结

本研究重新分析了Tomasetti和Vogelstein（2015年）关于癌症风险变异性的数据，通过分离干细胞数量（组织大小）和干细胞分裂率的独立影响。研究发现，这两个因素均独立解释了癌症发病率的显著变异，当排除由致癌物和疾病相关癌症后，风险在约0.6%处趋于平稳，且解剖部位解释了剩余变异的大部分，表明进化影响下的组织特异性保护机制存在。

ABSTRACT

Tomasetti and Vogelstein (2015a) find that the incidence of a set of cancer types is correlated with the total number of normal stem cell divisions. Here, we separate the effects of standing stem cell number (i.e., organ or tissue size) and per stem cell lifetime replication rate. We show that each has a statistically significant and independent effect on explaining variation in cancer incidence over the 31 cases considered by Tomasetti and Vogelstein. When considering the total number of stem cell divisions and when removing cases associated with disease or carcinogens, we find that cancer incidence attains a plateau of approximately 0.6% incidence for the cases considered by these authors. We further demonstrate that grouping by anatomical site explains most of the remaining variation in risk between cancer types. This new analysis suggests that cancer risk depends not only on the number of stem cell divisions but varies enormously ($\\sim$10,000 times) depending on the stem cell's environment. Future research should investigate how tissue characteristics (anatomical site, type, size, stem cell divisions) explain cancer incidence over a wider range of cancers, to what extent different tissues express specific protective mechanisms, and whether any differential protection can be attributed to natural selection.

研究动机与目标

• 分离组织大小（干细胞数量）和干细胞分裂率对癌症发病率变异的独立贡献。
• 评估总干细胞分裂次数与癌症风险之间的强相关性是否掩盖了组织微环境和保护机制等潜在生物学因素。
• 检验在考虑干细胞数量和分裂率后，解剖部位是否能解释癌症风险的剩余变异。
• 评估这些发现对癌症抑制进化理论及人类组织中自然选择意义的影响。

提出的方法

• 采用多元回归分析，以癌症发病率作为响应变量，使用对数转换后的干细胞数量（s）和每个干细胞的终身复制率（d）作为预测变量。
• 通过偏回归分析，在控制s后分离d的独立贡献，反之亦然，使用调整后的R²值量化可解释的方差。
• 采用平台模型检验癌症发病率是否在总干细胞分裂量较高时趋于饱和，拟合非线性函数。
• 按解剖部位（如胰腺、骨骼、肠道）对癌症进行分组，评估每单位干细胞分裂的部位特异性风险。
• 应用统计校正以隔离s和d的影响，使用回归模型的残差分析。
• 评估额外风险评分（ERS），并与可能由致癌物引起的癌症简化分类进行比较，以检验与原始发现的一致性。

实验结果

研究问题

• RQ1 干细胞数量和分裂率在多大程度上独立解释了不同组织间癌症发病率的变异？
• RQ2 在仅考虑内源性、复制驱动的癌症时，癌症发病率是否在某一特定水平趋于平稳？
• RQ3 在考虑干细胞数量和分裂率后，剩余癌症风险变异中有多少可由解剖部位解释？
• RQ4 组织特异性保护机制是否能解释不同解剖部位每单位干细胞分裂后癌症风险的差异？
• RQ5 自然选择在多大程度上塑造了人类组织中的组织特异性癌症抑制机制？

主要发现

• 干细胞数量（组织大小）独立解释了约50%的癌症发病率变异，与分裂率无关。
• 在控制干细胞数量后，分裂率仍独立解释了风险变异的统计显著部分。
• 在仅考虑由疾病或致癌物以外原因引起的癌症时，癌症发病率在总干细胞分裂量较高时趋于平稳，平台水平约为0.6%。
• 解剖部位解释了癌症风险剩余变异的大部分，各部位表现出独特的每单位干细胞分裂风险。
• 每单位干细胞分裂的风险在不同解剖部位间差异可达10,000倍，表明存在强烈的组织特异性保护机制。
• 数据表明，自然选择可能塑造了组织特异性癌症抑制机制，尤其在总干细胞分裂量较高的组织中。