[论文解读] Synthesis of Boolean Networks from Biological Dynamical Constraints using Answer-Set Programming

Stéphanie Chevalier, Froidevaux, Christine+2 more|arXiv (Cornell University)|Sep 10, 2019

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 15被引用 4

一句话总结

本文提出一种基于答案集编程（ASP）的方法，从生物动力学约束（包括可达性和吸引子特性）合成布尔网络，实现对有效模型的完整、非冗余枚举。该方法在高达1,000个节点的网络中表现出可扩展性，当在中枢神经系统发育案例研究中结合正向和负向可达性与陷阱空间约束时，将超过2.26亿个候选模型的搜索空间缩减至仅3,735个一致解。

ABSTRACT

Boolean networks model finite discrete dynamical systems with complex behaviours. The state of each component is determined by a Boolean function of the state of (a subset of) the components of the network. This paper addresses the synthesis of these Boolean functions from constraints on their domain and emerging dynamical properties of the resulting network. The dynamical properties relate to the existence and absence of trajectories between partially observed configurations, and to the stable behaviours (fixpoints and cyclic attractors). The synthesis is expressed as a Boolean satisfiability problem relying on Answer-Set Programming with a parametrized complexity, and leads to a complete non-redundant characterization of the set of solutions. Considered constraints are particularly suited to address the synthesis of models of cellular differentiation processes, as illustrated on a case study. The scalability of the approach is demonstrated on random networks with scale-free structures up to 100 to 1,000 nodes depending on the type of constraints.

研究动机与目标

• 解决系统生物学中模型合成的挑战，其中先验知识不完整，且必须捕捉动态行为。
• 提供对所有满足从部分观测中推导出的指定动力学约束的布尔网络的完整、非冗余表征。
• 通过可达性和吸引子约束，实现对细胞分化过程的模型合成。
• 克服现有方法中启发式或不完整搜索方法的局限性。
• 通过量化数据的信息量并检测不一致性，支持生物假说的检验。

提出的方法

• 该方法将布尔网络合成问题编码为布尔可满足性问题，采用答案集编程（ASP）。
• 使用先验知识影响图对网络进行建模，以限制每个节点的布尔函数的定义域。
• 将动力学约束——正向可达性、负向可达性、陷阱空间和固定点——正式编码为ASP规则。
• 采用布尔网络的最宽松语义以提升可扩展性并增强生物合理性。
• 通过稳定模型生成验证约束，确保解的完整枚举且无冗余。
• 编码支持可变网络规模和约束类型的参数化设计，其在无标度网络上的可扩展性已得到验证。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否使用答案集编程来合成满足从部分生物观测中推导出的复杂动力学约束的布尔网络？
• RQ2 如何在ASP中编码可达性和吸引子特性，以确保解的完整且非冗余枚举？
• RQ3 该方法在大规模生物网络（尤其是具有复杂动力学如细胞分化过程的网络）中的可扩展性如何？
• RQ4 约束组合（如可达性与陷阱空间）如何在保持生物相关性的同时减少解空间？
• RQ5 该方法在多大程度上能检测生物假说中的不一致性，或量化实验数据的信息量？

主要发现

• 当在中枢神经系统发育模型中结合正向可达性、负向可达性和陷阱空间约束时，该方法成功将解空间从超过2.26亿个候选布尔网络缩减至仅3,735个一致模型。
• 该方法在随机无标度网络上表现出可扩展性，支持高达1,000个节点的网络，具体取决于约束类型。
• 引入负向可达性约束显著减少了解空间：从仅负向可达性（NR）的2.24亿个减少至正向与负向可达性组合（PR + NR）的1,600万个。
• 将正向可达性与陷阱空间约束结合，可将解集减少至8,964个模型，显示出强大的过滤能力。
• 该方法支持对模型变异性的全面分析，有助于识别一致模型中具有鲁棒性的调控基序。
• 该方法能检测假说中的不一致性：例如，PR + NR + FP的组合仅产生1,120个解，表明数据具有高度信息量和模型精确性。