[论文解读] TAGMol: Target-Aware Gradient-guided Molecule Generation

Vineeth Dorna, D. Subhalingam+6 more|arXiv (Cornell University)|Jun 3, 2024

Advanced biosensing and bioanalysis techniquesBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用 3

一句话总结

TAGMol 提出了一种目标感知、梯度引导的分子生成框架，将分子生成与性质预测解耦，采用 SE(3)-等变扩散模型和多目标引导网络，引导生成过程向期望的性质靠拢。该方法在优化药物样性（QED）和可合成性（SA）的同时，将平均 Vina 得分提升了 22%，在基于结构的药物设计中优于最先进基线方法。

ABSTRACT

3D generative models have shown significant promise in structure-based drug design (SBDD), particularly in discovering ligands tailored to specific target binding sites. Existing algorithms often focus primarily on ligand-target binding, characterized by binding affinity. Moreover, models trained solely on target-ligand distribution may fall short in addressing the broader objectives of drug discovery, such as the development of novel ligands with desired properties like drug-likeness, and synthesizability, underscoring the multifaceted nature of the drug design process. To overcome these challenges, we decouple the problem into molecular generation and property prediction. The latter synergistically guides the diffusion sampling process, facilitating guided diffusion and resulting in the creation of meaningful molecules with the desired properties. We call this guided molecular generation process as TAGMol. Through experiments on benchmark datasets, TAGMol demonstrates superior performance compared to state-of-the-art baselines, achieving a 22% improvement in average Vina Score and yielding favorable outcomes in essential auxiliary properties. This establishes TAGMol as a comprehensive framework for drug generation.

研究动机与目标

• 解决现有生成模型在基于结构的药物设计中过度关注结合亲和力而忽视更广泛药物样性质的局限性。
• 通过将生成过程与性质预测解耦，并在扩散采样过程中注入性质信号，克服在低质量或不完整数据集上训练的挑战。
• 开发一种方法，即使在训练数据中这些信号稀疏，也能同时优化目标结合亲和力和关键药理学性质（如 QED 和 SA）。
• 通过为每个性质训练独立的引导模型并在采样过程中合并其梯度，实现在 3D 分子生成中的多性质引导。
• 通过将性质约束直接嵌入生成过程，减少对后处理优化技术的依赖。

提出的方法

• 将药物生成任务分解为两个部分：使用基础的 SE(3)-等变图扩散模型生成逼真的 3D 分子几何结构。
• 使用 SE(3)-不变图神经网络训练一个时间相关的引导模型，从噪声分子输入中预测分子性质（如 QED、SA、结合亲和力）。
• 应用分类器引导原理，利用引导模型的梯度在扩散采样过程中引导潜在空间，使生成过程向期望性质靠拢。
• 通过为每个性质训练独立的引导模型，并在采样过程中合并其梯度，实现多目标引导，以探索潜在空间中高性能区域。
• 使用对接得分（Vina）作为结合亲和力的代理指标，利用引导模型的几何归纳偏置提升坐标级别的生成质量。
• 在不修改基础生成模型的前提下，将性质引导整合到去噪过程中，从而保持生成结果的多样性与重建质量。

Figure 1: Overview of TAGMol . (a) Training a property-oriented guide using existing data. (b) Utilizing the trained guide and diffusion model to steer the diffusion sampling process towards the optimal regions of the property of interest.

实验结果

研究问题

• RQ1 解耦的生成与引导框架是否能在基于结构的药物设计中，超越仅关注结合亲和力，显著提升分子生成质量？
• RQ2 基于性质预测器的梯度引导是否能有效引导扩散采样，生成具有改进药物样性质的分子？
• RQ3 通过多性质引导，单一生成模型在多大程度上能同时优化结合亲和力、QED 和 SA 得分？
• RQ4 在引导模型训练中使用噪声输入是否能提升鲁棒性，尤其是在训练数据缺乏足够高质量性质信号时？
• RQ5 当同时引导所有性质时，该框架是否能保持在各项指标上的性能，而不会在任一指标上出现显著退化？

主要发现

• 与最先进基线相比，TAGMol 在平均 Vina 得分上实现了 22% 的相对提升，证明了其在结合亲和力预测方面的优越性。
• 即使未显式优化，该模型在 QED 和 SA 得分等关键药理学性质上仍保持或有所提升。
• 多性质引导带来了最高的整体命中率，并在所有指标上实现显著改进，仅在 SA 得分上出现轻微但可接受的下降。
• 针对结合亲和力的单性质引导带来了最大的性能提升，归因于引导模型的几何归纳偏置与基于对接的亲和力评分相一致。
• 该方法表现出良好的鲁棒性：引导单一性质不会显著降低其他性质的性能，表明去噪模型与引导模型之间具有有效的协同作用。
• 可视化结果证实，生成的分子结构合理，能采取合理的结合构象，验证了生成输出的质量。

Figure 2: Comparison of distance distributions between all-atom distances of reference molecules in the test set (Reference) and distances in model-generated molecules. The Jensen-Shannon divergence (JSD) between these two distributions is calculated and reported.