[论文解读] The Expected Linkage Disequilibrium in Finite Populations Revisited

Ulrike Ober, Alexander Malinowski+2 more|arXiv (Cornell University)|Apr 17, 2013

Genetic Mapping and Diversity in Plants and Animals参考文献 32被引用 9

一句话总结

本文通過提出一種更具數學嚴謹性的馬可夫鏈遞迴公式來重新探討有限種群中的期望互引聯結不平衡（LD），改進了廣泛使用的Sved公式。作者證明其方法能更準確地估計有效種群大小（$N_e$），並顯示遞迴公式的錯誤可導致$N_e$估計值因次要等位基因頻率分佈而產生高達30%的差異，特別是在HapMap數據分析中。

ABSTRACT

The expected level of linkage disequilibrium (LD) in a finite ideal population at equilibrium is of relevance for many applications in population and quantitative genetics. Several recursion formulae have been proposed during the last decades, whose derivations mostly contain heuristic parts and therefore remain mathematically questionable. We propose a more justifiable approach, including an alternative recursion formula for the expected LD. Since the exact formula depends on the distribution of allele frequencies in a very complicated manner, we suggest an approximate solution and analyze its validity extensively in a simulation study. Compared to the widely used formula of Sved, the proposed formula performs better for all parameter constellations considered. We then analyze the expected LD at equilibrium using the theory on discrete-time Markov chains based on the linear recursion formula, with equilibrium being defined as the steady-state of the chain, which finally leads to a formula for the effective population size N_e. An additional analysis considers the effect of non-exactness of a recursion formula on the steady-state, demonstrating that the resulting error in expected LD can be substantial. In an application to the HapMap data of two human populations we illustrate the dependency of the N_e-estimate on the distribution of minor allele frequencies (MAFs), showing that the estimated N_e can vary by up to 30% when a uniform instead of a skewed distribution of MAFs is taken as a basis to select SNPs for the analyses. Our analyses provide new insights into the mathematical complexity of the problem studied.

研究动机与目标

• 解決現有Sved公式在有限種群中期望互引聯結不平衡（$\mathbb{E}(r^2)$）推導中的數學缺陷。
• 利用離散時間馬可夫鏈，發展一種更具理論基礎、數學上更嚴謹的期望LD遞迴公式。
• 量化遞迴公式不準確性對穩態LD及$N_e$估計的影響。
• 分析次要等位基因頻率（MAF）分佈如何影響真實基因組數據（如HapMap）中$N_e$估計值。
• 提供一種更準確且理論基礎更堅實的從LD模式估計有效種群大小（$N_e$）的方法。

提出的方法

• 使用離散時間馬可夫鏈模型，為第一個位點處於同源性（IBD）條件下第二個位點處於同源性的機率建立線性遞迴公式。
• 推導馬可夫鏈的穩態分佈$\boldsymbol{\pi}^*$，以計算平衡狀態下的期望LD，取代先前推導中使用的直覺假設，改用嚴謹的概率理論。
• 引入誤差項$\boldsymbol{\varepsilon}$以量化所提遞迴公式與真實轉移動態之間的偏差，並評估其對$\mathbb{E}(r^2)$的影響。
• 透過不同$N$與$c$的模擬研究，評估新遞迴公式的表現，並與Sved公式進行比較。
• 將模型應用於HapMap數據，分析$N_e$估計值對次要等位基因頻率（MAF）譜的依賴性。
• 使用相對誤差度量$\left|\frac{\boldsymbol{\pi}^{*}\boldsymbol{\varepsilon}}{b}\right|$，評估$N_e$估計值對遞迴不準確性的敏感度。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何以比以往直覺方法更具數學嚴謹性的方式推導有限種群中期望互引聯結不平衡？
• RQ2 遞迴公式不準確性對穩態期望LD及相應$N_e$估計值有何影響？
• RQ3 次要等位基因頻率（MAF）分佈如何影響從LD數據估計有效種群大小（$N_e$）？
• RQ4 所提出的基於馬可夫鏈的遞迴公式在不同參數設定下，其準確性相較於Sved公式提升多少？
• RQ5 該理論框架能否應用於現實基因組數據（如HapMap），以揭示$N_e$估計中的偏差？

主要发现

• 在模擬研究中，所提出的期望LD遞迴公式在所有測試參數組合（$N = 4, 8, 16$，$c = 0.001$至$0.3$）下均優於Sved公式。
• 由於遞迴公式不準確性導致的期望LD相對誤差可能相當顯著，$\left|\frac{\boldsymbol{\pi}^{*}\boldsymbol{\varepsilon}}{b}\right|$可作為模型可靠性的關鍵診斷指標。
• 在HapMap數據中，根據SNP選擇時假設的MAF分佈為均勻或偏態，$N_e$估計值可相差高達30%。
• 馬可夫鏈的穩態分佈$\boldsymbol{\pi}^*$可精確計算平衡狀態下的期望LD，取代先前推導中的直覺假設。
• 分析確認Sved公式雖廣泛使用，但其推導過程存在數學上的可疑之處，特別是在遞迴公式的推導與恆等式$Q_T = \mathbb{E}(r_T^2)$的建立上。
• 本研究揭示，SNP選擇時MAF分佈的選擇顯著影響$N_e$估計值，凸顯了在族群遺傳推斷中的一個關鍵偏差來源。