[论文解读] Title: Reduction of Alzheimer's disease beta-amyloid pathology in the absence of gut microbiota

Taoufiq Harach, Nittaya Marungruang+8 more|arXiv (Cornell University)|Sep 8, 2015

Gut microbiota and healthBiochemistry, Genetics and Molecular Biology参考文献 21被引用 21

一句话总结

本研究表明，无菌阿尔茨海默病（AD）小鼠的β-淀粉样蛋白（Ab）病理显著低于具有完整肠道菌群的常规饲养AD小鼠。通过使用无菌AD小鼠模型和粪便微生物群移植，研究人员发现，来自AD小鼠的菌群而非健康野生型小鼠的菌群，显著增加了大脑β-淀粉样蛋白斑块沉积，表明肠道菌群通过调节淀粉样蛋白负荷促进AD病理。

ABSTRACT

Alzheimer's disease is the most common form of dementia in the western world, however there is no cure available for this devastating neurodegenerative disorder. Despite clinical and experimental evidence implicating the intestinal microbiota in a number of brain disorders, its impact on Alzheimer's disease is not known. We generated a germ-free mouse model of Alzheimer's disease and discovered a drastic reduction of cerebral Ab amyloid pathology when compared to control Alzheimer's disease animals with intestinal microbiota. Sequencing bacterial 16S rRNA from fecal samples revealed a remarkable shift in the gut microbiota of conventionally-raised Alzheimer's disease mice as compared to healthy, wild-type mice. Colonization of germ-free Alzheimer mice with harvested microbiota from conventionally-raised Alzheimer mice dramatically increased cerebral Ab pathology. In contrast, colonization with microbiota from control wild-type mice was ineffective in increasing cerebral Ab levels. Our results indicate a microbial involvement in the development of Alzheimer's disease pathology, and suggest that microbiota may contribute to the development of neurodegenerative diseases.

研究动机与目标

• 研究肠道菌群在阿尔茨海默病（AD）病理发展中的作用。
• 确定肠道菌群缺失是否改变AD小鼠模型中淀粉样蛋白-β（Ab）斑块沉积的进程。
• 评估来自AD小鼠与健康野生型小鼠的菌群移植对大脑Ab病理的影响。
• 探讨肠道微生物群是否参与AD中的神经炎症或神经退行性病变过程。

提出的方法

• 构建无菌阿尔茨海默病小鼠模型以消除内源性肠道菌群。
• 比较无菌AD小鼠与具有完整菌群的常规饲养AD小鼠的大脑β-淀粉样蛋白（Ab）病理。
• 对AD小鼠和野生型小鼠的粪便样本进行16S rRNA测序，以分析肠道菌群组成。
• 将常规饲养的AD小鼠粪便菌群移植至无菌AD小鼠，以评估其病理影响。
• 将健康野生型小鼠的粪便菌群移植至无菌AD小鼠作为阴性对照，以检验菌群效应的特异性。
• 使用组织学或免疫组织化学方法对大脑中Ab斑块负荷进行定量评估。

实验结果

研究问题

• RQ1 肠道菌群缺失是否减少阿尔茨海默病小鼠模型中的β-淀粉样蛋白斑块沉积？
• RQ2 阿尔茨海默病小鼠与健康野生型小鼠的肠道菌群组成有何差异？
• RQ3 将AD小鼠的粪便菌群移植至无菌AD小鼠是否可恢复或增加大脑Ab病理？
• RQ4 健康野生型小鼠的菌群是否会在无菌AD小鼠中诱导Ab病理？
• RQ5 肠道菌群在体内多大程度上调节阿尔茨海默病病理的进展？

主要发现

• 与具有完整肠道菌群的常规饲养AD小鼠相比，无菌阿尔茨海默病小鼠的大脑β-淀粉样蛋白（Ab）病理显著减少。
• 16S rRNA测序显示，常规饲养的AD小鼠与健康野生型小鼠相比，肠道菌群组成发生显著变化。
• 将常规饲养的AD小鼠粪便菌群移植至无菌AD小鼠后，大脑Ab病理显著加剧。
• 将健康野生型小鼠的菌群移植至无菌AD小鼠后，未导致大脑Ab水平升高。
• 结果表明，AD小鼠来源的特定微生物群落可促进Ab斑块沉积，而健康小鼠来源的菌群则无此作用。
• 这些发现提示肠道菌群在阿尔茨海默病病理发展，特别是淀粉样蛋白负荷方面具有因果作用。