[论文解读] Zepyros: A webserver to evaluate the shape complementarity of protein-protein interfaces

Mattia Miotto, Lorenzo Di Rienzo+3 more|arXiv (Cornell University)|Feb 10, 2024

Protein Structure and DynamicsBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用 3

一句话总结

Zepyros 是一个基于分子表面片段的 Zernike 多项式分解，快速评估蛋白质-蛋白质界面形状互补性的网络服务器。通过计算相互作用表面之间的 Zernike 距离，并与随机干扰物进行比较，其 AUC 最高可达 0.89，从而实现快速、用户友好的药物设计和蛋白质工程应用中的互补性评估。

ABSTRACT

Shape complementarity of molecular surfaces at the interfaces is a well-known characteristic of protein-protein binding regions, and it is critical in influencing the stability of the complex. Measuring such complementarity is at the basis of methods for both the prediction of possible interactions and for the design/optimization of speficic ones. However, only a limited number of tools are currently available to efficiently and rapidly assess it. Here, we introduce Zepyros, a webserver for fast measuring of the shape complementarity between two molecular interfaces of a given protein-protein complex using structural information. Zepyros is implemented as a publicly available tool with a user-friendly interface. Our server can be found at the following link (all major browser supported): https://zepyros.bio-groups.com

研究动机与目标

• 解决缺乏高效工具评估蛋白质-蛋白质界面形状互补性的不足。
• 提供一种快速、无需参数调节的方法，用于量化蛋白质复合物中局部形状的互补性。
• 开发一个用户友好的网络服务器，使不具备计算专业知识的研究人员也能评估界面互补性。
• 实现蛋白质相互作用设计、药物发现和稳定性分析的实际应用。
• 提供一个参考框架，将真实界面与随机干扰物进行比较，以评估显著性。

提出的方法

• 该方法首先将结合区域识别为彼此距离在 3 Å 以内的表面点所对应的残基。
• 将表面片段旋转，使其质心法向量分别与正负 z 轴对齐。
• 将每个片段投影到单位圆内的二维平面上，像素强度按与圆锥原点的距离加权。
• 使用公式 $ f(r,\theta) = \sum_{n,m} c_n^m Z_n^m(r,\theta) $ 将投影图分解为 Zernike 多项式。
• 通过计算 Zernike 系数模的平方之间的欧几里得距离来衡量形状互补性：$ D_z = \sqrt{\sum_{n,m} (|c_n^m| - |c_n^{m\prime}|)^2} $。
• 将 Zernike 距离与在目标表面生成的 100 个随机干扰物的距离分布进行比较，以评估显著性。

实验结果

研究问题

• RQ1 Zernike 多项式分解在多大程度上能准确量化蛋白质-蛋白质界面的形状互补性？
• RQ2 为最大化区分真实界面与随机界面的性能，最优的片段半径和展开阶数是什么？
• RQ3 基于 Zernike 矩的无参数、快速方法是否能可靠地区分生物相关的界面与非结合区域？
• RQ4 真实界面的 Zernike 距离分布与随机表面片段的分布相比如何？
• RQ5 形状互补性在多大程度上与复合物稳定性相关，且独立于静电兼容性？

主要发现

• 该方法在无需参数调节的情况下，区分结合区域与非结合区域的受试者工作特征曲线下面积（AUC）达到 0.80。
• 当片段半径约为 8 Å 且展开阶数大于 10 时，AUC 值最高，可达 0.89。
• 对于中等大小的蛋白质，Zepyros 计算结果在 3 分钟内完成；对于更大的复合物，耗时不超过 5 分钟。
• 真实界面片段之间的 Zernike 距离显著低于随机干扰物，表明生物相关界面具有更高的形状互补性。
• 该工具提供了来自 100 个随机干扰物的 Zernike 距离参考分布，可实现对互补性显著性的统计评估。
• 该网络服务器支持最大 10 MB 的 PDB 文件，并与启用 JavaScript 的 Chrome、Firefox 和 Safari 兼容。