[논문 리뷰] 3D hybrid modeling of vascular network formation

Holger Perfahl, Barry D. Hughes외 5명|arXiv (Cornell University)|2016. 10. 03.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 61인용 수 12

한 줄 요약

이 논문은 기계적, 유도성, 지속성 힘에 기초한 탄성 구로 간주되는 내피세포를 다루는 3D 이산격자 기반 에이전트 기반 모델을 제시한다. 이 모델은 혈관 네트워크 형성의 주요 정성적 특징을 재현하며, 특히 길이에 대한 민감도를 포함한 기계적 조절이 증식과 분지 형성에 영향을 미쳐 네트워크 형태를 결정함을 보여주며, 모델의 매개변수 변화가 분지 밀도와 방향성에 상당한 영향을 미친다.

ABSTRACT

We develop an agent-based model of vasculogenesis, the de novo formation of blood vessels. Endothelial cells in the vessel network are viewed as linearly elastic spheres and are of two types: vessel elements are contained within the network; tip cells are located at endpoints. Tip cells move in response to forces due to interactions with neighbouring vessel elements, the local tissue environment, chemotaxis and a persistence force modeling their tendency to continue moving in the same direction. Vessel elements experience similar forces but not chemotaxis. An angular persistence force representing local tissue interactions stabilises buckling instabilities due to proliferation. Vessel elements proliferate, at rates that depend on their degree of stretch: elongated elements proliferate more rapidly than compressed elements. Following division, new cells are more likely to form new sprouts if the parent vessel is highly compressed and to be incorporated into the parent vessel if it is stretched. Model simulations reproduce key features of vasculogenesis. Parameter sensitivity analyses reveal significant changes in network size and morphology on varying the chemotactic sensitivity of tip cells, and the sensitivities of the proliferation rate and sprouting probability to mechanical stretch. Varying chemotactic sensitivity also affects network directionality. Branching and network density are influenced by the sprouting probability. Glyphs depicting multiple network properties show how network quantities change over time and as model parameters vary. We also show how glyphs constructed from in vivo data could be used to discriminate between normal and tumour vasculature and, ultimately, for model validation. We conclude that our biomechanical hybrid model generates vascular networks similar to those generated from in vitro and in vivo experiments.

연구 동기 및 목표

• 내피 줄기세포에서 새로운 혈관 형성을 포괄하는 생물학적으로 타당한 3D 혈관생성 컴퓨팅 모델을 개발하는 것.
• 특히 길이에 의한 증식과 압축에 의해 유도되는 분지 형성과 같은 기계적 힘이 혈관 네트워크 형태에 어떻게 영향을 미치는지 조사하는 것.
• 합성 네트워크 특성과 생체 내 데이터를 정량적으로 비교하기 위한 새로운 기호 기반 시각화 프레임워크를 도입하는 것.
• 건강한 조직과 종양 조직의 실험 영상 데이터와 합성 네트워크 통계를 비교하여 모델 검증 및 매개변수 조정을 가능하게 하는 것.
• 유도성과 기계적 조절이 네트워크 구조 및 방향성 형성에 기여하는 상대적 기여도를 탐색하는 것.

제안 방법

• 3D 이산격자 외부 환경에서 선형 탄성 구로 간주되는 내피세포의 에이전트 기반 모델링으로, 투두세포와 혈관 요소에 대해 별도의 행동을 설정.
• 세포-세포 및 세포-환경 상호작용에서 기인하는 기계적 힘, 즉 탄성 반발력과 조직 저항력을 포함.
• 투두세포에 대한 유도성 힘과 방향성 이동을 안정화하고 굽힘을 방지하기 위한 각도 지속성 힘을 포함.
• 길이에 따라 증식이 조절되는 방식으로, 연신된 혈관 요소는 더 빠르게 증식하고, 圧축된 세포는 더 느리게 증식.
• 세포 분열 후 분지 가능성은 국소 기계적 변형에 따라 결정되며, 압축된 영역일수록 높아져 새로운 분지 형성에 유리.
• 기호는 총 길이, 분지 밀도, 혈관 부피 분율 등의 네트워크 지표에서 구성되어, 다중 매개변수 네트워크 진화를 시각화하고 생체 내 데이터와 비교.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 기계적 힘, 특히 길이 변화와 지속 압축이 3D 혈관생성 중 내피세포의 증식과 분지 형성에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 유도성 민감도가 결과 네트워크의 방향성과 전체 구조에 얼마나 큰 영향을 미치는가?
• RQ3 기계적 변형에 의해 조절되는 분지 가능성은 네트워크 분지 밀도와 형태 복잡성에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ4 기호 기반 시각화는 합성 모델과 생체 내 데이터 간의 다차원 네트워크 특성을 효과적으로 포착하고 비교하는 데 유용한가?
• RQ5 유도성이 활성화되지 않은 상태에서 기계적 조절만으로도 실제적인 3D 혈관 네트워크 형태를 생성할 수 있는가?

주요 결과

• 모델은 유도성이 없더라도 네트워크 형성, 분지, 방향성 분지 등의 주요 정성적 특징을 성공적으로 재현한다.
• 투두세포의 유도성 민감도를 변화시키면 네트워크의 방향성과 정렬성이 직접적으로 영향을 받으며, 높은 민감도는 더 균일하고 이방성 구조를 유도한다.
• 기계적 변형에 의해 조절되는 분지 가능성은 네트워크 분지 밀도를 제어한다: 높은 분지 가능성은 네트워크의 밀도와 복잡성을 증가시킨다.
• 매개변수 민감도 분석 결과, 증식률과 분지 가능성 둘 다 기계적 길이 변화에 매우 민감하며, 연신된 세포는 증식이 증가하고, 圧축된 세포는 새로운 분지 형성에 유리하다.
• 생체 내 데이터에서 구성된 기호는 종양 혈관이 건강한 조직보다 더 길고, 더 높은 분지 밀도와 더 높은 혈관 부피 분율을 가지며, 기준 조직에 대해 0.5로 정규화된 값을 보임을 시사한다.
• 합성 모델과 실험적 기호 간의 비교는 이러한 시각화 방법이 혈관 발달 및 질병의 하이브리드 모델 검증과 매개변수 조정에 유용할 수 있음을 보여준다.