[논문 리뷰] A 3D Generative Model for Structure-Based Drug Design

Shitong Luo, Jiaqi Guan외 2명|arXiv (Cornell University)|2022. 03. 20.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 17인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 단백질 결합 부위 주변 3D 공간에서 원자의 존재 확률을 추정하는 3D 생성 모델을 제안한다. 이 모델은 공간적 맥락을 모델링하기 위해 회전 불변성 그래프 신경망을 사용하며, 순차적 생성 방식을 통해 유효하고 다양한 약물 유사 분자를 고결합 친화도로 생성한다. 이는 그래프 기반 기준 모델보다 분자 유사도와 리간드 설계 작업에서 복원률 면에서 뛰어나다.

ABSTRACT

We study a fundamental problem in structure-based drug design -- generating molecules that bind to specific protein binding sites. While we have witnessed the great success of deep generative models in drug design, the existing methods are mostly string-based or graph-based. They are limited by the lack of spatial information and thus unable to be applied to structure-based design tasks. Particularly, such models have no or little knowledge of how molecules interact with their target proteins exactly in 3D space. In this paper, we propose a 3D generative model that generates molecules given a designated 3D protein binding site. Specifically, given a binding site as the 3D context, our model estimates the probability density of atom's occurrences in 3D space -- positions that are more likely to have atoms will be assigned higher probability. To generate 3D molecules, we propose an auto-regressive sampling scheme -- atoms are sampled sequentially from the learned distribution until there is no room for new atoms. Combined with this sampling scheme, our model can generate valid and diverse molecules, which could be applicable to various structure-based molecular design tasks such as molecule sampling and linker design. Experimental results demonstrate that molecules sampled from our model exhibit high binding affinity to specific targets and good drug properties such as drug-likeness even if the model is not explicitly optimized for them.

연구 동기 및 목표

• 분자와 단백질 결합 부위 간의 3D 공간 상호작용을 포괄하지 못하는 문자열 기반 및 그래프 기반 생성 모델의 한계를 해결하기 위해.
• 주어진 3D 단백질 결합 부위 맥락 내에서 원자 유형과 위치의 확률 분포를 학습하는 3D 생성 모델을 개발하기 위해.
• 단지 3D 구조적 정보만을 사용하여 다양하고 유효하며 약물 유사성과 높은 결합 친화도를 가지는 분자를 생성할 수 있도록 하기 위해.
• 특정 작업에 맞게 재학습하지 않고도 3D 기반 작업, 예를 들어 신규 분자 생성 및 리간드 설계와 같은 구조 기반 작업에 모델의 적용 범위를 확장하기 위해.

제안 방법

• 모델은 3D 단백질 결합 부위 C에 조건부로, 원자 유형 e와 3D 좌표 r에 대한 확률 밀도 p(e, r|C)를 추정하기 위해 회전 및 이동 불변성 신경망을 사용한다.
• 모델은 각 쿼리 좌표 r의 결합 부위 내 공간 맥락을 인코딩하기 위해 회전 불변성 그래프 신경망 기반 3D 맥락 인코더를 사용한다.
• 순차적 생성 알고리즘은 성장 중인 분자에 원자를 단계적으로 추가하며, 각 단계에서 업데이트된 맥락을 이용해 다음 원자의 배치와 유형을 조건화한다.
• 더 이상 원자를 추가할 수 없을 때까지 생성 과정을 반복함으로써 반복적 정밀 조정을 통해 공간 일관성과 분자 유효성을 보장한다.
• 모델은 후처리 또는 잠재 변수 모델(예: VAE 또는 GAN)을 필요로 하지 않아, 학습된 3D 분포에서 직접 단순하고 다중 모odal 생성이 가능하다.
• 이 방법은 신규 분자 생성 및 리간드 예측을 포함한 평가에서 특수 작업에 맞춘 조정 없이도 성능을 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 3D 공간에서 원자 존재 확률을 추정하는 3D 생성 모델이 특정 단백질 결합 부위에 대해 유효하고 다양한 고결합 친화도 분자를 생성할 수 있는가?
• RQ2 순차적 생성 방식이 공간 일관성과 화학적으로 유효한 분자를 생성하는 데 있어 비순차적 또는 후처리 기반 방법보다 어떻게 비교되는가?
• RQ3 이 모델이 이러한 성질을 명시적으로 최적화하지 않더라도, 높은 약물 유사성(예: QED, SA 점수)을 가진 분자를 어느 정도 생성할 수 있는가?
• RQ4 재학습이나 아키텍처 수정 없이도 모델이 리간드 설계와 같은 구조 기반 설계 작업에 일반화될 수 있는가?

주요 결과

• 모델이 생성한 분자들은 기준 분자들과 유사하거나 뛰어난 결합 친화도 점수를 기록했으며, Vina 점수는 목표 단백질에 대한 강한 결합을 시사했다.
• 모델은 이러한 성질을 명시적으로 최적화하지 않아도 높은 QED(정량적 예측 약물 유사성) 및 SA(합성 접근성) 점수를 달성했다.
• 리간드 예측 작업에서 모델은 테스트 분자의 48.33%를 복원했으며, DeLinker의 40.00%를 초월했고, 평균 유사도는 0.701(DeLinker: 0.612)으로 높았다.
• 모델의 중앙 Vina 점수는 -8.575 kcal/mol로 DeLinker와 동일했으며, 이는 완전히 3D 기반임에도 불구하고 유사한 결합 친화도를 보임을 의미한다.
• 정성적 분석 결과, 생성된 분자들이 기준 분자들과 핵심 구조를 공유하고 결합 부위와의 전체적인 구조 유사성을 유지했다.
• 순차적 생성 방식은 잠재 변수의 추가 복잡성 없이 다중 모달 생성을 가능하게 하여 분자 설계의 강력함과 유연성을 입증했다.