[논문 리뷰] A Bayesian Joint model for Longitudinal DAS28 Scores and Competing Risk Informative Drop Out in a Rheumatoid Arthritis Clinical Trial

Violeta Hennessey, Luis León‐Novelo외 4명|arXiv (Cornell University)|2018. 01. 25.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 37인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 류마티스성 관절염 임상 시험에서 종단적 DAS28 점수와 경쟁 위험 정보 없는 이탈을 동시에 분석하는 베이지안 동시모델을 제안한다. DAS28에 대한 종단적 랜덤 변화점 모델과 효능 부족, 부작용, 행정적 이유로 인한 이탈에 대한 시간-이벤트 위험 모델을 연결함으로써 정보 이탈에 의한 치료 효과 추정의 편향을 수정한다. 모든 궤적 매개변수를 공유하는 Model 6가 가장 우수한 적합도를 보이며 (DIC = 391.04).

ABSTRACT

Rheumatoid arthritis clinical trials are strategically designed to collect the disease activity score of each patient over multiple clinical visits, meanwhile a patient may drop out before their intended completion due to various reasons. The dropout terminates the longitudinal data collection on the patients activity score. In the presence of informative dropout, that is, the dropout depends on latent variables from the longitudinal process, simply applying a model to analyze the longitudinal outcomes may lead to biased results because the assumption of random dropout is violated. In this paper we develop a data driven Bayesian joint model for modeling DAS28 scores and competing risk informative drop out. The motivating example is a clinical trial of Etanercept and Methotrexate with radiographic Patient Outcomes (TEMPO, Keystone et.al).

연구 동기 및 목표

• 류마티스성 관절염 임상 시험에서 정보 이탈로 인한 종단적 DAS28 분석의 편향을 해결하기 위해.
• 환자의 이탈 원인으로서의 다수의 경쟁적 요인과 종단적 질병 활동 추세 간의 복잡한 상호작용을 모델링하기 위해.
• 랜덤 변화점이 있는 DAS28 궤적과 시간-이벤트 이탈 과정을 고려한 민첩하고 데이터 기반의 베이지안 동시모델을 개발하기 위해.
• 여러 모델 사양을 비교하고 TEMPO 임상 시험 데이터에 가장 잘 맞는 구성 요소를 식별하기 위해.
• 정보 이탈이 발생할 경우 별도의 분석이 메토트렉세이트 그룹에서 특히 두드러지게 치료 효과를 과대평가한다는 것을 입증하기 위해.

제안 방법

• 정보 이탈의 경쟁 위험(효능 부족, 부작용, 행정적 이유)과 종단적 DAS28 점수를 동시에 모델링하기 위해 베이지안 계층적 프레임워크를 사용한다.
• DAS28 점수가 주체별로 고유한 변화점 이전과 이후에 각각 선형 추세를 따르는 종단적 랜덤 변화점 모델을 적용하여 초기 개선과 이후 안정화를 포착한다.
• 종단적 구성 요소와 생존 구성 요소를 연결하는 공유 랜덤 효과를 포함한 로그정규 위험 모델을 사용하여 이탈까지의 시간을 모델링한다.
• 선택 모델 구조를 도입하여 이탈 위험이 잠재 종단적 결과(예: 이탈 시 질병 활동도, 기저선, 또는 변화점 이전/이후 추세)에 의존하도록 한다.
• 후행 분포를 추정하기 위해 마르코프 체인 몬테카를로(MCMC)와 지그램 샘플링을 사용하며, 수렴 여부는 추적 플롯, 자기상관도 및 잠재적 척도 감소율을 통해 평가한다.
• 편차 정보 기준(DIC)을 사용하여 최적의 모델을 선별하며, 궤적 매개변수(αi, β1i, β2i)를 모두 공유하는 Model 6가 최적의 선택으로 선정되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 치료 효능 부족 또는 부작용으로 인한 정보 이탈이 종단적 DAS28 자료에서 치료 효과 추정에 어떤 방식으로 편향을 초래하는가?
• RQ2 TEMPO 임상 시험에서 DAS28 궤적과 경쟁 위험 이탈의 공동 역학을 가장 잘 포착하는 모델 사양은 무엇인가?
• RQ3 종단적 DAS28 점수와 이탈까지의 시간을 연결하는 동시모델링 접근법이 별도의 분석보다 치료 효과 추정의 신뢰성을 향상시키는가?
• RQ4 잠재 종단적 과정(예: 기저선 DAS28, 변화점 추세)에 대한 이탈 의존성에 대한 다양한 가정이 모델 적합도와 추론에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 베이지안 랜덤 변화점 모델이 비선형 개선 패턴을 효과적으로 포착하면서도 경쟁 위험 이탈을 고려할 수 있는가?

주요 결과

• 모든 궤적 매개변수(αi, β1i, β2i)를 공유하는 Model 6가 가장 낮은 DIC(391.04)를 기록하여 데이터에 가장 적합한 것으로 나타났다.
• 별도의 분석(Model 1)은 메토트렉세이트 그룹에서 치료 효과를 과대평가했으며, 이는 효능 부족으로 인한 이탈 비율이 가장 높았기 때문이다(18.4%), 에타나렙신 그룹(17.5%)과 병용요법 그룹(5.6%)보다 높았다.
• 동시모델은 효능 부족으로 인한 이탈이 기저선 질병 활동도(αi)보다는 초기 질병 활동 반응도(β1i)와 더 강하게 연관되어 있음을 드러내어 초기 반응이 이탈 위험을 예측함을 시사한다.
• 정보 이탈 비율이 높은 치료 그룹에서 특히, 동시모델(Model 6)은 별도의 분석보다 더 보수적이고 신뢰할 수 있는 치료 효과 추정치를 제공하였다.
• 모든 여섯 모델에서 수렴성과 혼합성이 확보되었으며, 자가상관도와 효과적인 표본 크기가 모두 수용 가능한 수준이었고, MCMC 샘플링의 안정성을 확인하였다.
• Model 6의 집단 수준 곡선(점선)은 Model 1(실선)에 비해 메토트렉세이트 그룹의 궤적을 더 현실적이고 낙관적이지 않은 방식으로 보여주었으며, 동시모델링이 편향을 수정함을 강조한다.