[논문 리뷰] A Bayesian Zero-Inflated Negative Binomial Regression Model for the Integrative Analysis of Microbiome Data

Shuang Jiang, Guanghua Xiao외 3명|arXiv (Cornell University)|2018. 12. 23.

Gut microbiota and health인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 다수의 그룹 간에서 차별적으로 유용한 미생물 계통을 동시에 식별하고 대사물질 및 숙주 인자와 같은 공변량과의 연관성을 정량화하는 새로운 베이지안 제로과잉 음수이항(ZINB) 회귀 모델을 제안한다. 스피크-앤프레드 사전분포를 사용하여 계층적 혼합모형 내에서 과분산, 제로과잉, 공변량 효과를 통합함으로써, 실제 대사물질과의 연관성을 규명한 데이터셋을 통해 면역요법 결과 향상과 관련된 Bifidobacterium를 확인한 바와 같이, 마이크로바이옴 통합 연구에서 검출 능력과 생물학적 해석 가능성 향상을 도모한다.

ABSTRACT

Microbiome `omics approaches can reveal intriguing relationships between the human microbiome and certain disease states. Along with the identification of specific bacteria taxa associated with diseases, recent scientific advancements provide mounting evidence that metabolism, genetics and environmental factors can all modulate these microbial effects. However, the current methods for integrating microbiome data and other covariates are severely lacking. Hence, we present an integrative Bayesian zero-inflated negative binomial regression model that can both distinguish differentially abundant taxa with distinct phenotypes and quantify covariate-taxa effects. Our model demonstrates good performance using simulated data. Furthermore, we successfully integrated microbiome taxonomies and metabolomics in two real microbiome datasets to provide biologically interpretable findings. In all, we proposed a novel integrative Bayesian regression model that features bacterial differential abundance analysis and microbiome-covariate effects quantifications, which makes it suitable for general microbiome studies.

연구 동기 및 목표

• 고처리량 시퀀싱 데이터에서 동시에 차별적 유용한 계통을 식별하고 마이크로바이옴-공변량 연관성을 정량화할 수 있는 통계적 방법의 부족을 해결하기 위해.
• 마이크로바이옴 카운트 데이터에서 흔히 나타나는 과분산과 과다 제로를 제로과잉 음수이항 프레임워크를 통해 모델링하기 위해.
• 대사물질, 항생제, 숙주 유전학과 같은 다수의 공변량을 통합 분석을 위한 유일한 회귀 모델에 통합하기 위해.
• 스피크-앤프레드 사전분포를 통한 베이지안 특징 선택을 통해 통계적 검출 능력을 향상시키고 가짜 발견률을 감소시키기 위해.
• 메라노마나 염증성 장질환과 같은 복잡한 질환에서 숙주-마이크로바이옴 상호작용에 대한 생물학적으로 해석 가능한 시스템 수준의 통찰을 제공하기 위해.

제안 방법

• 모델은 마이크로바이옴 카운트 데이터의 과다 제로와 과분산을 설명하기 위해 영점에 집중된 점질량과 음수이항 분포를 조합한 계층적 혼합모형을 사용한다.
• ZINB 분포의 평균을 모델링하기 위해 로그선형 회귀 구조를 사용하며, 그룹 효과, 공변량 효과, 시퀀싱 깊이를 오프셋 항목을 통해 통합한다.
• 특징(계통)에 스피크-앤프레드 사전분포를 적용하여 베이지안 특징 선택을 수행함으로써, 차별적 유용한 계통과 유의미한 공변량-계통 연관성을 동시에 식별할 수 있다.
• 모델 매개변수 추정 및 각 특징에 대한 사후 확률 계산을 위해 게이브스 샘플링 기반 MCMC 알고리즘을 사용하여 사후 추론을 수행한다.
• 고차원 마이크로바이옴 데이터에서 다중검정을 통제하기 위해 베이지안 가짜 발견률(FDR)을 계산한다.
• 일致한 정규화 및 추론 절차를 유지하면서도 그룹별로 특수한 매개변수를 允허함으로써, 다수의 표현형 그룹을 처리할 수 있도록 모델을 확장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 통합 표현형 그룹 간에서 차별적 유용한 마이크로바이옴 계통을 동시에 탐지하고, 대사물질 및 유전적 인자와 같은 숙주 공변량과의 연관성을 정량화할 수 있는 통합 통계 모델이 존재하는가?
• RQ2 표준 포isson 또는 음수이항 모델과 비교했을 때, 제로과잉과 과분산을 포함함으로써 마이크로바이옴 카운트 데이터에서 차별적 유용성 탐지 정확도가 어떻게 향상되는가?
• RQ3 스피크-앤프레드 사전분포를 통한 베이지안 특징 선택이 통합 마이크로바이옴 분석에서 통계적 검출 능력 향상과 가짜 발견률 감소에 얼마나 기여하는가?
• RQ4 실제 마이크로바이옴 데이터셋에서 특정 계통과 임상 또는 분자 공변량 간의 생물학적으로 의미 있는 연관성을 모델이 드러낼 수 있는가?
• RQ5 대사체 분석 데이터와 통합했을 때, 모델이 Bifidobacterium가 메라노마 면역요법 반응에 기여한다는 알려진 생물학적 관계를 탐지하는 데 얼마나 강인한가?

주요 결과

• 모델은 전이성 메라노마 코hort에서 Bifidobacterium가 반응자 풍부 계통임을 성공적으로 식별하였으며, 암성 대사물질인 2-옥소아르기닌과 2-하이드록시팔미타트와의 강한 음성 상관관계를 보였고, 이는 이전 생물학적 발견을 지지한다.
• 시뮬레이션 데이터에서 기존 방법과 비교해 과다 제로와 과분산이 높은 조건에서도 차별적 유용한 계통과 공변량-계통 연관성을 탐지하는 데 뛰어난 성능을 보였다.
• 베이지안 사후 확률과 FDR 통제를 통해 계통수계 제약 조건 없이 생물학적으로 관련 있는 특징을 신뢰성 있게 식별하였으며, 이는 동일한 계통수계 브랜치 내에 집합된 해석 가능한 결과를 제공하였다.
• 효율적인 MCMC 알고리즘을 사용하여 빠른 사후 추론을 달성하였으며, 두 개의 실제 MSS 데이터셋 분석이 몇 분 내에 완료되었다.
• 모델은 마이크로바이옴 계통과 대사물질 간의 새로운 연관성을 드러내었으며, 예를 들어 암성 신호 전달과 관련된 지방산 대사물질 억제와 같은 메커니즘적 가능성을 시사하였다.
• 이 프레임워크는 다수의 표현형 그룹에 확장 가능하며, 염색체 접근성과 유전자 조절과 같은 숙주 옴믹스에 대한 마이크로바이옴 영향을 모델링하는 데도 적용 가능하여 상하향 방향의 시스템생물학 분석을 가능하게 한다.