[논문 리뷰] A biophysical model explains the spontaneous bursting behavior in the developing retina

Dora Karvouniari, Lionel Gil외 4명|arXiv (Cornell University)|2017. 11. 25.

Photoreceptor and optogenetics research인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 발달 중 망막의 단계 II 망막 파동 동안 성립하는 성별 아미케인 세포(SACs)의 자발적 번개 작용을 설명하는 생물물리학적으로 기반을 둔 수학적 모델을 제시한다. 전압에 의존하는 칼슘 및 칼륨 채널과 칼슘에 의존하는 느린 후하포라화(sAHP)를 통합함으로써, 이론적 분기 동역학—특히 안정점 분기 근처의 노이즈에 의해 유도되는—이 리듬적인 번개 작용을 어떻게 생성하는지를 밝혀낸다. 주요 예측으로는 칼륨 채널의 역할과 발달 단계 전환에 대한 기초를 제공한다.

ABSTRACT

During early development, waves of activity propagate across the retina and play a key role in the proper wiring of the early visual system. During the stage II these waves are triggered by a transient network of neurons, called Starburst Amacrine Cells (SACs), showing a bursting activity which disappears upon further maturation. While several models have attempted to reproduce retinal waves, none of them is able to mimic the rhythmic autonomous bursting of individual SACs and reveal how these cells change their intrinsic properties during development. Here, we introduce a mathematical model, grounded on biophysics, which enables us to reproduce the bursting activity of SACs and to propose a plausible, generic and robust, mechanism that generates it. The core parameters controlling repetitive firing are fast depolarizing $V$-gated calcium channels and hyperpolarizing $V$-gated potassium channels. The quiescent phase of bursting is controlled by a slow after hyperpolarization (sAHP), mediated by calcium-dependent potassium channels. Based on a bifurcation analysis we show how biophysical parameters, regulating calcium and potassium activity, control the spontaneously occurring fast oscillatory activity followed by long refractory periods in individual SACs. We make a testable experimental prediction on the role of voltage-dependent potassium channels on the excitability properties of SACs and on the evolution of this excitability along development. We also propose an explanation on how SACs can exhibit a large variability in their bursting periods, as observed experimentally within a SACs network as well as across different species, yet based on a simple, unique, mechanism. As we discuss, these observations at the cellular level have a deep impact on the retinal waves description.

연구 동기 및 목표

• 발달 중 망막 파동의 단계 II 동안 미성숙한 성별 아미케인 세포(SACs)에서 발생하는 자발적 번개 작용의 내재된 기전을 설명하는 것.
• 특히 전압에 의존하는 칼슘 및 칼륨 채널을 포함한 생물물리적 매개변수들이 SACs의 번개 작용과 잠복기 조절에 어떻게 영향을 미치는지 규명하는 것.
• 다양한 종과 실험 조건에서 관찰되는 번개 주기의 변동성을 설명할 수 있는 검증 가능한 일반화된 기제를 제공하는 것.
• SACs가 성숙함에 따라 번개 작용 능력을 失하는 이유를 이온 채널 전도도의 변화와 연결지어 설명하는 것.
• 다이나믹 시스템 이론에 기반한 분기 기반 설명을 통해 휴면 상태와 번개 작용 상태 간의 전환을 명확히 하는 것.

제안 방법

• 전압에 의존하는 이온 채널을 위한 하딩킨-허슬리 유형의 방정식을 사용하여 SAC의 세포막 동역학에 대한 세밀한 생물물리학적 모델을 개발하였다.
• 번개 작용 동안 급속한 탈분극과 복원을 이끄는 빠른 전압에 의존하는 칼슘(CaV) 및 칼륨(KV) 채널을 통합하였다.
• 세포내 칼슘 축적에 의해 제어되는 세포내 칼슘에 의존하는 칼륨 채널(KCa)을 통해 느린 후하포라화(sAHP)를 모델링하였다.
• 분기 분석을 적용하여 번개 작용의 시작과 종료를 제어하는 핵심 매개변수 전환(예: 안정점 분기 및 동형 분기)을 규명하였다.
• 외부 자극(예: 샷 노이즈)에 의존하지 않고, 노이즈에 의해 유도된 동역학을 사용하여 자발적인 번개 작용 전환을 시뮬레이션하였다.
• 정확한 실험 데이터(정 등, 2008, 2010)를 기반으로 모델 매개변수를 校정하여 관측된 SAC의 막전위 추적과의 일치도를 확보하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 발달 중 망막 파동의 단계 II 동안 미성숙한 성별 아미케인 세포가 자발적으로 리듬적으로 번개 작용을 하는 데 기여하는 생물물리적 기제는 무엇인가?
• RQ2 전압에 의존하는 칼슘 및 칼륨 채널과 칼슘에 의존하는 칼륨 채널(sAHP)이 함께 어떻게 번개 작용과 잠복기를 생성하는가?
• RQ3 왜 SACs는 성숙함에 따라 번개 작용 능력을 失하는가? 이 전환을 이끄는 생물물리적 변화는 무엇인가?
• RQ4 어떻게 하나의 일반화된 기제가 종 간 및 네트워크 내에서 관찰되는 번개 주기의 광범위한 변동성을 설명할 수 있는가?
• RQ5 전압에 의존하는 칼륨 채널이 SAC의 자극성 조절에 어떤 역할을 하는가? 이를 어떻게 실험적으로 검증할 수 있는가?

주요 결과

• 모델은 유일하게 내재된 생물물리적 특성만을 사용하여, 빠른 진동 뒤에 긴 휴게기 동안의 자발적 리듬적 번개 작용을 성공적으로 재현하였다.
• 번개 작용은 노이즈 또는 약간의 탈분극 변화에 의해 유도되는 안정점 분기로 시작되며, 이는 휴식 상태에서 빠른 반복적 작동 상태로의 전환을 이끈다.
• 휴게기 단계는 칼슘에 의존하는 칼륨 채널에 의해 매개되는 느린 후하포라화(sAHP)에 의해 제어되며, 이는 결국 동형 분기로 인해 세포를 다시 휴식 상태로 이끈다.
• 모델은 빠른 전압에 의존하는 칼륨 채널이 번개 작용 지속 시간과 휴게기 조절에 핵심적인 역할을 한다고 예측하며, 이는 실험적 검증을 위한 검증 가능한 가설을 제공한다.
• 모델은 종 간 및 네트워크 내에서 관찰되는 번개 주기의 변동성을, 분기점 근처의 작은 생물물리학적으로 제약된 매개변수 변화의 결과로 설명한다.
• 이전의 모델들과 달리, 이 모델은 번개 작용을 유도하기 위해 외부 노이즈나 네트워크 결합을 필요로 하지 않으며, 고립된 세포도 내재된 분기 동역학으로 자발적으로 번개 작용을 할 수 있다.