[논문 리뷰] A Comparison of Different Methods to Adjust Survival Curves for Confounders

Robin Denz, Renate Klaaßen‐Mielke외 1명|arXiv (Cornell University)|2022. 03. 18.

Health Systems, Economic Evaluations, Quality of Life인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 관찰 연구에서 교란 요인을 보정하기 위해 생존 곡선을 조정하기 위한 10가지 방법을 비교한다. 이는 역확률치료가중치법(IPTW), G-공식, 성향스코어 매칭, 경험적 우도, 보완 추정기법 등을 포함한다. 실제 데이터와 몬테카를로 시뮬레이션을 사용하여, 이중으로 강건한 보완 추정기법(예: AIPTW)이 다양한 시나리오에서 최소한의 편향과 양호한 적합도를 보이며, 특히 결과 모형이나 치료 모형 중 하나가 올바르게 지정된 경우, 소표본에서 표준 코크스 기반 방법보다 뛰어난 성능을 보인다.

ABSTRACT

Treatment specific survival curves are an important tool to illustrate the treatment effect in studies with time-to-event outcomes. In non-randomized studies, unadjusted estimates can lead to biased depictions due to confounding. Multiple methods to adjust survival curves for confounders exist. However, it is currently unclear which method is the most appropriate in which situation. Our goal is to compare forms of Inverse Probability of Treatment Weighting, the G-Formula, Propensity Score Matching, Empirical Likelihood Estimation and augmented estimators as well as their pseudo-values based counterparts in different scenarios with a focus on their bias and goodness-of-fit. We provide a short review of all methods and illustrate their usage by contrasting the survival of smokers and non-smokers, using data from the German Epidemiological Trial on Ankle-Brachial-Index. Subsequently, we compare the methods using a Monte-Carlo simulation. We consider scenarios in which correctly or incorrectly specified models for describing the treatment assignment and the time-to-event outcome are used with varying sample sizes. The bias and goodness-of-fit is determined by taking the entire survival curve into account. When used properly, all methods showed no systematic bias in medium to large samples. Cox regression based methods, however, showed systematic bias in small samples. The goodness-of-fit varied greatly between different methods and scenarios. Methods utilizing an outcome model were more efficient than other techniques, while augmented estimators using an additional treatment assignment model were unbiased when either model was correct with a goodness-of-fit comparable to other methods. These doubly-robust methods have important advantages in every considered scenario.

연구 동기 및 목표

• 비랜덤화된 연구에서 교란 요인이 조정되지 않은 캄파니에르-마이어 추정치를 편향시킬 수 있으므로, 다양한 조정 방법의 성능을 평가하고 비교한다.
• 다양한 표본 크기와 모형 지정 조건(정확/오류 지정된 치료 및 결과 모형)에서 각 방법의 편향과 적합도를 평가한다.
• 실제 관찰 데이터 조건에서 반사적 생존 곡선을 추정하기 위한 가장 강건하고 효율적인 방법을 특정한다.
• 실제 데이터와 시뮬레이션 시나리오에서의 성능 평가를 통해 실용적인 방법 선택 가이드라인을 제공한다.

제안 방법

• 이 연구는 10가지 방법을 평가한다: IPTW, G-공식, 성향스코어 매칭, 경험적 우도(EL), 보완 추정기법(AIPTW), 그리고 이들의 가짜값 대응 방법.
• 독일의 발목-臂간압 지수에 관한 역학적 시험에서 수집한 실제 데이터를 사용하여, 흡연자와 비흡연자 간 생존을 비교하는 데 방법 적용을 설명한다.
• 2000회의 반복을 포함한 종합적인 몬테카를로 시뮬레이션 연구를 수행하였으며, 다양한 표본 크기(100, 500, 1000)와 치료 배정 및 사건 발생 시간에 대한 정확하거나 잘못 지정된 모형을 사용하였다.
• 전체 생존 곡선에 걸쳐 편향 및 평균제곱오차(MSE)를 계산하여 곡선의 전체 정확도를 평가한다. 고정된 시간점이 아닌 곡선 전체에 대한 평가이다.
• 구간 추정 성능을 평가하기 위해 신뢰구간의 커버리지와 평균 폭을 평가한다.
• 시간에 따른 통합된 편향과 MSE를 사용하여 방법 간 성능을 비교하며, 특히 모형이 잘못 지정된 경우의 강건성에 중점을 둔다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다양한 표본 크기와 모형 지정 조건에서 반사적 생존 곡선 추정치의 편향이 가장 적은 방법은 무엇인가?
• RQ2 결과 모형이나 치료 모형 중 하나가 잘못 지정된 경우, 보완 추정기법(예: AIPTW)의 성능이 코크스 회귀나 IPTW와 같은 표준 방법보다 어떻게 다른가?
• RQ3 표본 크기가 다양한 조정 기법의 편향과 적합도에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 가짜값 기반 방법은 원래 대응 방법과 비교해 편향과 효율성 측면에서 어떻게 다른가?
• RQ5 실제 관찰 연구 환경에서 편향 감소, 정밀도, 커버리지 사이의 최적 균형을 제공하는 방법은 무엇인가?

주요 결과

• 표본 크기가 중간 이상일 경우, 모든 방법이 모형이 정확히 지정된 경우 체계적인 편향을 보이지 않았지만, 코크스 기반 방법은 소표본에서 심각한 편향을 보였다.
• 결과 모형을 활용하는 방법(예: G-공식, EL, AIPTW)이 치료 배정 모형에만 의존하는 방법보다 높은 효율성을 보였다.
• 보완 추정기법(예: AIPTW)은 결과 모형 또는 치료 모형 중 하나가 정확히 지정된 경우 비편향 추정치를 달성하여 '이중으로 강건한' 성질을 보였다.
• 적합도는 방법과 시나리오 간에 크게 달라졌으며, AIPTW와 AIPTW PV는 특히 소표본에서 낮은 편향과 MSE를 보이며 뛰어난 성능을 보였다.
• 캄파니에르-마이어 추정치는 특히 소표본에서 통제군과 치료군 모두에서 상당한 편향(최대 ±0.019)을 보였으며, 조정의 필요성을 확인하였다.
• 대부분의 방법에서 95% 신뢰구간의 커버리지가 명목 수준에 가까웠지만, 일부 방법(예: IPTW KM)은 소표본에서 약간 넓은 구간을 보였다.