[논문 리뷰] A computational model for proliferation dynamics of division- and label-structured populations

Jan Hasenauer, Daniella Schittler외 1명|arXiv (Cornell University)|2012. 02. 22.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 36인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 이산적 분열 수와 연속적 형광 레이블 붕괴를 결합하여 분열 및 레이블 구조를 가진 세포 집단의 역학을 통합하는 새로운 계산 모델을 제시한다. 이 모델은 CFSE 레이블을 사용한 유세세포 분석 데이터와 직접 비교할 수 있도록 하며, 복잡한 PDE를 분석적 분해와 절단을 통해 저차원 ODE 시스템으로 간소화함으로써 높은 계산 효율성을 확보하고, 증식 연구에서 정확한 모수 추정과 불확실성 분석을 가능하게 한다.

ABSTRACT

In most biological studies and processes, cell proliferation and population dynamics play an essential role. Due to this ubiquity, a multitude of mathematical models has been developed to describe these processes. While the simplest models only consider the size of the overall populations, others take division numbers and labeling of the cells into account. In this work, we present a modeling and computational framework for proliferating cell population undergoing symmetric cell division. In contrast to existing models, the proposed model incorporates both, the discrete age structure and continuous label dynamics. Thus, it allows for the consideration of division number dependent parameters as well as the direct comparison of the model prediction with labeling experiments, e.g., performed with Carboxyfluorescein succinimidyl ester (CFSE). We prove that under mild assumptions the resulting system of coupled partial differential equations (PDEs) can be decomposed into a system of ordinary differential equations (ODEs) and a set of decoupled PDEs, which reduces the computational effort drastically. Furthermore, the PDEs are solved analytically and the ODE system is truncated, which allows for the prediction of the label distribution of complex systems using a low-dimensional system of ODEs. In addition to modeling of labeling dynamics, we link the label-induced fluorescence to the measure fluorescence which includes autofluorescence. For the resulting numerically challenging convolution integral, we provide an analytical approximation. This is illustrated by modeling and simulating a proliferating population with division number dependent proliferation rate.

연구 동기 및 목표

• 증식 세포 집단에서 분열 수와 형광 레이블 역학을 동시에 모델링할 수 있는 통합 수학적 프레임워크를 개발하기 위해.
• CFSE 레이블을 사용한 실험적 유세세포 분석 데이터와의 직접 비교를 가능하게 하여, 탈컨볼루션 또는 피크 탐지 과정을 필요로 하지 않도록 하기 위해.
• 결합된 PDE를 분해하여 분리된 PDE와 저차원 ODE 시스템으로 전환함으로써, 이러한 모델의 계산 부담을 줄이기 위해.
• 자외형광 및 컨볼루션 효과를 포함한 형광 측정 과정에 대한 분석적 근사치를 제공하여 데이터-모델 일치도를 향상시키기 위해.
• 전체 PDE 시스템의 저차원 ODE 표현을 활용하여 효율적인 모수 추정과 불확실성 정량화를 가능하게 하기 위해.

제안 방법

• 모델은 이산적 분열 수 구조와 연속적 레이블 농도 역학을 통합하여 대칭 세포 분열 중 증식과 염색제 희석을 함께 모델링한다.
• 결합된 PDE 시스템이 분리된 PDE 집합과 저차원 ODE 시스템으로 분해될 수 있음을 증명하며, 이는 계산 비용을 크게 감소시킨다.
• PDE에 대한 분석적 해를 유도하고, ODE 시스템은 사전 오차 한계를 갖는 절단을 통해 근사 품질을 보장한다.
• 측정된 형광 분포를 효율적으로 계산하기 위해 로그정규분포 근사치를 도입하여 계산 비용이 높은 컨볼루션 적분을 대체한다.
• 자외형광까지 포함한 전체 형광 신호를 모델링함으로써 실험적 CFSE 데이터에 직접 피팅할 수 있도록 프레임워크를 지원한다.
• 전체 PDE 시스템의 저차원 ODE 표현을 활용하여 효율적인 모수 추정과 불확실성 분석이 가능해진다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 분열 수와 형광 레이블 농도를 동시에 추적할 수 있는 통합 모델를 개발할 수 있는가?
• RQ2 이러한 모델의 결합된 PDE를 해결하는 데 드는 계산 비용을 정확도를 유지하면서 어떻게 줄일 수 있는가?
• RQ3 정량화된 오차 한계를 갖는 저차원 ODE 시스템으로 전체 PDE 시스템을 어느 정도 근사할 수 있는가?
• RQ4 유세세포에서 측정된 형광을 자외형광 및 염색제 희석 효과를 포함하여 정확히 모델링할 수 있는가?
• RQ5 기존 방법에 비해 더 신뢰성 있고 효율적인 모수 추정을 가능하게 할 수 있는가?

주요 결과

• 분열 및 레이블 구조를 가진 세포 집단 모델에서 유도된 결합 PDE 시스템은 분석적 분해를 통해 분리된 PDE 집합과 저차원 ODE 시스템으로 분해될 수 있으며, 이는 효율적인 계산을 가능하게 한다.
• ODE 시스템은 사전 오차 한계를 갖는 절단이 가능하여, 원하는 근사 정확도를 확보하기 위해 필요한 최소 모델 차수를 사용자가 결정할 수 있다.
• 생물학적으로 관련이 있는 첫 8회의 분열까지를 고려할 경우, 전체 PDE 시스템은 20차원 ODE 시스템으로 잘 근사될 수 있으며, 이는 계산 비용을 크게 감소시킨다.
• 형광 컨볼루션 적분에 대한 제안된 로그정규분포 근사치는 정확한 적분과 거의 동일한 결과를 제공하지만, 훨씬 낮은 계산 복잡도를 가진다.
• 모델 예측과 측정된 형광 분포를 직접 일치시킴으로써 탈컨볼루션 단계를 우회하는 데이터 기반의 직접적 모수 추정이 가능해진다.
• 엄밀한 모수 추정과 불확실성 분석을 지원하며, 분열 수 의존적 증식 역학 연구에 있어 더 높은 신뢰성과 효율성을 제공한다.