[논문 리뷰] A Constraint Solving Approach to Tropical Equilibration and Model Reduction

Sylvain Soliman, François Fages외 1명|arXiv (Cornell University)|2014. 01. 24.

Constraint Satisfaction and Optimization참고 문헌 7인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 재정의된 제약 조건을 사용한 제약 조건 해결 방법을 도입하여 다항 동역학 시스템에서 태양계 평형을 체계적으로 계산함으로써 시스템 생물학에서의 모델 단순화를 가능하게 한다. 기존의 표준 방법으로는 해결이 어려웠던 비선형 평형 문제를 효율적으로 해결하여 BioModels.net에 정제된 55개 모델 중 23개에서 완전한 평형을 달성했으며, 평균 계산 시간은 0.5초 이하였다.

ABSTRACT

Model reduction is a central topic in systems biology and dynamical systems theory, for reducing the complexity of detailed models, finding important parameters, and developing multi-scale models for instance. While perturbation theory is a standard mathematical tool to analyze the different time scales of a dynamical system, and decompose the system accordingly, tropical methods provide a simple algebraic framework to perform these analyses systematically in polynomial systems. The crux of these tropicalization methods is in the computation of tropical equilibrations. In this paper we show that constraint-based methods, using reified constraints for expressing the equilibration conditions, make it possible to numerically solve non-linear tropical equilibration problems, out of reach of standard computation methods. We illustrate this approach first with the reduction of simple biochemical mechanisms such as the Michaelis-Menten and Goldbeter-Koshland models, and second, with performance figures obtained on a large scale on the model repository exttt{biomodels.net}

연구 동기 및 목표

• 기존의 대수적 또는 수치적 방법으로는 해결이 어려운 비선형 다항 시스템에서의 태양계 평형을 계산하는 데 도전한다.
• 크기 순서 매개변수 스케일링을 활용하여 생화학적 네트워크에서 지배적인 반응 항과 그들의 균형 쌍을 체계적으로 식별하는 프레임워크를 개발한다.
• 종의 농도 순서를 계산하여 느린 불변 다양체를 정의함으로써 자동 모델 단순화를 가능하게 한다.
• 열거 없이도 복잡한 비선형 평형 조건을 다룰 수 있도록 재정의된 제약 조건을 사용하여 이전 방법의 한계를 극복한다.
• 대규모 생물 모델 레포지토리에서의 성능을 평가하기 위해 메서드를 벤치마킹하여 확장성과 실용적 적용 가능성을 평가한다.

제안 방법

• 운동 속도 상수와 종 농도를 ε를 통한 크기 순서 스케일링을 사용하여 표현하며, k_j = k̄_j ε^γ_j 및 x_i = x̄_i ε^a_i로 정의한다.
• 같은 종 i에 작용하는 반응 j와 j'에 대해 반대 스토이히오메트릭 효과를 가지며 최소 순서를 가지는 경우, 태양계 평형 조건을 μ_j = μ_j'로 정의한다.
• 재정의된 제약 조건을 사용하여 최소값 min(μ_j)이 적어도 두 번 이상 발생하도록 제약 조건 만족 문제(CSP)로 평형 문제를 공식화한다.
• SWI-Prolog의 재정의된 제약 조건을 사용하여 min(M, L, C) 제약 조건을 구현하여 열거 없이도 경계를 전파하고 최소값 발생 횟수를 세며, 이를 통해 효율적인 계산을 달성한다.
• 대규모 모델에서 타임아웃을 방지하기 위해 반복적 도메인 확장을 및 이분법 검색을 적용하며, 초기 도메인 [-2,2]에서 시작하여 [−128,128]에 도달할 때까지 두 배로 확장한다.
• 수득한 평형 해를 바탕으로 빠른 변수와 느린 변수를 식별하고, 이에 따라 빠른 사이클의 제거 및 융합을 통한 후속 모델 단순화를 수행한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 표준 대수적 또는 수치적 기법으로는 해결이 어려운 비선형 태양계 평형 문제를 제약 기반 방법이 효율적으로 해결할 수 있는가?
• RQ2 다양한 생화학적 모델에서 태양계 평형의 조합적 복잡성을 재정의된 제약 조건이 얼마나 효과적으로 포괄하는가?
• RQ3 대규모 정제된 생물 모델 레포지토리(BioModels.net)에 적용했을 때 이 방법의 확장성과 성능은 어떠한가?
• RQ4 도메인 확장 및 이분법 전략이 복잡한 모델에서 평형 계산의 성공률을 얼마나 향상시키는가?
• RQ5 부분적 또는 무한 해 집합이 시스템 생물학 모델 단순화에서 태양계 평형의 실용적 유용성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 재정의된 제약 조건 기반의 접근법은 BioModels.net의 55개 비선형 다항 모델 중 23개에서 완전한 태양계 평형을 성공적으로 계산하였다.
• 성공적인 평형 계산의 평균 계산 시간은 0.486초이며, 최대 2.803초로, 높은 효율성을 보였다.
• 성공한 사례 중 18개의 모델가 무한 해 집합을 가졌으며, 이는 변수 간 선형 종속성을 식별함으로써 구조적 과소 제약을 시사하였다.
• 도메인 확장이 [-32,32]를 초월해야 했던 모델은 단 한 개(BIOMD0000000002)뿐이었으며, 이는 10^-16의 볼륨을 가진 셀 레이어로 인해 극단적인 스케일링이 있었기 때문이다.
• 반복적 도메인 확장과 이분법을 조합함으로써 대규모 모델에서 두 계단 정도의 속도 향상을 달성하였다.
• 평형 수는 크게 다름: BIOMD0000000122는 총 291초 동안 45개의 서로 다른 평형을 가지며, 간단한 모델들은 7개 이하의 평형만을 가짐.