[논문 리뷰] A continuum solvent model: the DISOLV program - algorithms, implementation, and validation

Oleg Kupervasser, S. N. Zhabin외 5명|arXiv (Cornell University)|2011. 07. 02.

Spectroscopy and Quantum Chemical Studies참고 문헌 12인용 수 9

한 줄 요약

이 논문은 연속상 용매 모델을 구현한 DISOLV 프로그램을 제시한다. 이는 PCM, SGB, COSMO 방법을 통합하여 정확한 용매 자유 에너지 계산을 가능하게 하며, 분석적 기울기와 부드러운 삼각형 분할 분자 표면을 사용하여 수백 개의 분자에서 실험 데이터와 약 0.8 kcal/mol의 RMS 편차를 달성한다. 이는 MMFF94 힘장에서 단백질과 리간드에 대해 높은 정확도와 강건성을 보여준다.

ABSTRACT

Several implicit (continuum) solvent models are considered: the Polarized Continuum Model (PCM), the Surface Generalized Born model (SGB), and the COnductor-like Screening model (COSMO) as well as their implementation in the form of the DISOLV program. The methods for solving the corresponding equations and for computing the analytic gradients are described. The analytic gradients are used for the fast local energy optimization of molecules in a solvent. An algorithm for the original smooth triangulated molecular surface construction is shortly discussed. The procedure for matching the model parameters and the results of the program application to proteins and ligands with the employment of the MMFF94 force field are described. The validation results show the capability of the program to reach a good accuracy (about several tenth of kcal/mol) in the case of the solvation energy calculation for reasonable time periods at arbitrary shifts of the triangulated grid in use for such large molecules as proteins. A good agreement between the calculated and experimentally measured solvation energies in water is obtained with a root-mean-square deviation about 0.8 kcal/mol for several hundreds of molecules.

연구 동기 및 목표

• 분자 시뮬레이션에서 정확한 용매 자유 에너지 계산을 위한 강건하고 효율적인 연속상 용매 모델을 개발하는 것.
• 빠른 에너지 최적화를 위해 분석적 기울기를 갖춘 암시적 용매 모델(PCM, SGB, COSMO)을 구현하는 것.
• 다양한 분자 체계, 특히 단백질과 리간드에서 실험적 용매 에너지 데이터를 사용하여 모델의 정확도를 검증하는 것.
• 삼각형 분할 분자 표면 표현에서 임의의 격자 이동에도 불구하고 수치적 안정성과 정확도를 확보하는 것.
• MMFF94 힘장으로써 약물 설계 및 생분자 시뮬레이션에서 신뢰할 수 있는 용매 에너지 예측을 가능하게 하는 것.

제안 방법

• DISOLV 프로그램 내에서 극성 연속체 모델(PCM), 표면 일반화 보른(SGB), 및 COnductor-like Screening Model(COSMO)의 구현.
• 용매 내 분자의 빠른 局부 에너지 최적화를 가능하게 하는 분석적 기울기의 사용.
• 원자 좌표에서부터 부드럽고 삼각형 분할된 분자 표면을 구성하기 위한 고유 알고리즘 개발.
• 연속상 용매 모델에서 포아송 방정식을 푸는 데 삼각형 격자 위의 유한차분 접근법의 활용.
• 실험적 용매 자유 에너지를 사용한 모델의 캘리브레이션 및 다양한 분자 세트에 대한 검증.
• 분자 역학 및 용매 에너지 계산의 일관성을 확보하기 위해 MMFF94 힘장과의 통합.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 분석적 기울기를 갖춘 연속상 용매 모델이 대규모 생분자에 대해 용매 자유 에너지 예측에서 높은 정확도를 달성할 수 있는가?
• RQ2 수치적 통합에 사용되는 삼각형 격자에 임의의 이동이 가해져도 용매 에너지 계산이 얼마나 강건한가?
• RQ3 DISOLV 프로그램이 다양한 유기 및 생분자 화합물의 실험적 용매 자유 에너지를 어느 정도 정확하게 재현하는가?
• RQ4 PCM, SGB, COSMO 모델을 하나의 프레임워크에서 조합함으로써 예측 정확도는 어떻게 향상되는가?
• RQ5 약물 유사 체계의 단백질과 리간드에 적용했을 때 모델은 정확도와 효율성을 유지할 수 있는가?

주요 결과

• DISOLV 프로그램은 물에서 수백 개의 분자에 대해 계산된 용매 자유 에너지와 실험 데이터 간의 평균제곱오차(RMS deviation)가 약 0.8 kcal/mol임을 확인하였다.
• 삼각형 격자가 임의로 이동되어도 모델은 여전히 높은 정확도를 유지하며, 수치적 강건성을 입증하였다.
• 분석적 기울기는 용매 내 분자의 안정적이고 빠른 局부 에너지 최적화를 가능하게 하여 계산 효율성을 향상시켰다.
• 부드러운 삼각형 분할 분자 표면의 구현은 연속상 용매 모델에서 표면 통합의 정확도를 향상시켰다.
• 단백질과 리간드를 포함한 다양한 화학 구조에서 실험 데이터와 강한 일치를 보였다.
• MMFF94 힘장의 사용은 분자 역학 및 용매 에너지 계산의 일관성과 신뢰성을 확보하였다.