[논문 리뷰] A Deep Embedded Refined Clustering Approach for Breast Cancer Distinction based on DNA Methylation

del Amor Rocío, Adrián Colomer외 2명|arXiv (Cornell University)|2021. 02. 18.

Epigenetics and DNA Methylation참고 문헌 24인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 DNA 메틸화 데이터를 사용하여 유방암을 구분하기 위해 차원 감소와 분류를 동시에 최적화하는 딥 임bedded 정교화 클러스터링 방법을 제안한다. 특징 학습을 위해 오토인코더를 사용하고 소프트-할당 클러스터링 손실을 적용함으로써, 137개 샘플에서 비지도 클러스터링 정확도 99.27%를 달성하여 최신 기법들보다 정확도와 오류율 측면에서 뛰어난 성능을 보였다.

ABSTRACT

Epigenetic alterations have an important role in the development of several types of cancer. Epigenetic studies generate a large amount of data, which makes it essential to develop novel models capable of dealing with large-scale data. In this work, we propose a deep embedded refined clustering method for breast cancer differentiation based on DNA methylation. In concrete, the deep learning system presented here uses the levels of CpG island methylation between 0 and 1. The proposed approach is composed of two main stages. The first stage consists in the dimensionality reduction of the methylation data based on an autoencoder. The second stage is a clustering algorithm based on the soft-assignment of the latent space provided by the autoencoder. The whole method is optimized through a weighted loss function composed of two terms: reconstruction and classification terms. To the best of the authors' knowledge, no previous studies have focused on the dimensionality reduction algorithms linked to classification trained end-to-end for DNA methylation analysis. The proposed method achieves an unsupervised clustering accuracy of 0.9927 and an error rate (%) of 0.73 on 137 breast tissue samples. After a second test of the deep-learning-based method using a different methylation database, an accuracy of 0.9343 and an error rate (%) of 6.57 on 45 breast tissue samples is obtained. Based on these results, the proposed algorithm outperforms other state-of-the-art methods evaluated under the same conditions for breast cancer classification based on DNA methylation data.

연구 동기 및 목표

• 유방암 분류에서 고차원, 소표본 크기의 DNA 메틸화 데이터에 대한 과제를 해결하기 위해.
• 차원 감소와 클러스터링을 동시에 최적화하는 엔드 투 엔드 딥 러닝 프레임워크를 개발하기 위해.
• 기존의 PCA 및 NMF와 같은 전통적 기법들이 비정규분포 데이터를 다루지 못하거나 표본 수 제약으로 인해 특징 감소에 제한을 받는 문제를 해결하기 위해.
• 외부 검증을 포함한 독립적인 메틸화 데이터셋(GSE50220)을 통해 방법의 일반화 능력을 입증하기 위해.
• 진단에 필요한 CpG 사이트 수를 크게 줄여 임상 적용에서 비용과 시간을 절감할 수 있도록 하기 위해.

제안 방법

• 이 방법은 DNA 메틸화 데이터의 차원을 27,578개의 CpG 사이트에서 10차원 잠재 공간으로 감소시키기 위해 딥 오토인코더를 사용한다.
• 잠재 공간은 학습된 표현 기반으로 샘플을 암 또는 비암성으로 분류하는 소프트-할당 클러스터링 알고리즘의 입력으로 사용된다.
• 재구성 손실(오토인코더에서 유도)과 분류 손실(클러스터링에서 유도)을 조합한 가중치 손실 함수를 사용하여 모델을 엔드 투 엔드로 훈련한다.
• 클러스터링 구성 요소는 개선된 소프트-할당 전략을 사용하여 클러스터 간 분리도 향상 및 오분류 감소를 도모한다.
• 백프로파게이션을 통해 최적화되어, 저차원 특징과 분류 경계의 공동 학습이 가능하다.
• 표본 수 제약을 피하기 위해 NMF의 한계를 극복하기 위해 딥 오토인코더를 사용하여, 표본 수에 관계없이 데이터를 낮은 차원 공간으로 압축할 수 있다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥 임베디드 클러스터링 프레임워크는 유방암의 DNA 메틸화 데이터에 대해 차원 감소와 분류를 동시에 최적화할 수 있는가?
• RQ2 DNN-SOM 및 NMF 기반 모델과 같은 최신 기법들과 비교할 때, 정확도와 오류율 측면에서 본 방법은 어떠한가?
• RQ3 재훈련 없이도 독립적인 메틸화 데이터셋(GSE50220)에서도 일반화 가능성이 있는가?
• RQ4 모델은 CpG 사이트 수를 크게 줄여도 높은 분류 정확도를 달성할 수 있는가? 이는 비용 효율적인 임상 스크리닝을 가능하게 하는가?
• RQ5 순차적 처리 방식(차원 감소 → 클러스터링)과 비교해, 재구성과 분류의 엔드 투 엔드 최적화가 성능 향상에 얼마나 기여하는가?

주요 결과

• 제안된 방법은 GSE32393 데이터셋의 137개 유방 조직 샘플에서 비지도 클러스터링 정확도 99.27%와 오류율 0.73%를 달성했다.
• 독립적인 외부 데이터셋(GSE50220)에서, 45개 샘플을 대상으로 93.43%의 정확도와 6.57%의 오류율을 기록하여, 모델의 강건성과 일반화 능력을 확인했다.
• DNN-SOM 접근 방식보다 성능이 뛰어나, 기준 모델이 네 개의 암 샘플을 잘못 분류한 데 비해 본 방법은 오직 한 개의 암 샘플만 잘못 분류했다.
• 모델은 원래의 27,578개 CpG 사이트를 10차원 잠재 공간으로 압축하여 99.9637%의 차원 감소를 달성했다.
• NMF 기반 접근 방식에 비해 우수한 성능을 보였으며, 이는 열 분할이 필요하고 표본 수 수준에 가까운 특징 감소 시 과적합 문제가 발생하기 때문이었다.
• 결과적으로 재구성과 분류의 엔드 투 엔드 최적화가 순차적 처리 방식보다 더 나은 특징 학습과 분류 성능을 이끌어낸다.