[논문 리뷰] A graph-embedded deep feedforward network for disease outcome classification and feature selection using gene expression data

Yunchuan Kong, Tianwei Yu|arXiv (Cornell University)|2018. 01. 18.

Gene expression and cancer classification참고 문헌 33인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 유전자 네트워크 구조를 딥 프eed포워드 네트워크에 통합하여 희박하고 생물학적으로 정보를 갖춘 특성 선택을 가능하게 하고, 고차원적 유전자 발현 데이터에서 분류 정확도를 향상시키는 그래프 임bed디드 딥 프eed포워드 네트워크(GEDFN)를 제안한다. 유전자 네트워크를 기반으로 입력층과 첫 번째 은닉층 간의 연결을 제약함으로써 GEDFN은 과적합을 줄이고, 유방암 RNA-seq 데이터에서 높은 정확도(AUC > 0.95)와 생물학적으로 해석 가능한 유전자 순위를 달성한다.

ABSTRACT

Gene expression data represents a unique challenge in predictive model building, because of the small number of samples $(n)$ compared to the huge amount of features $(p)$. This "$n<

연구 동기 및 목표

• 질병 예후 예측에서 고차원적이고 표본 수가 적은(n<<p) 유전자 발현 데이터의 과제를 해결한다.
• 작은 표본 크기와 높은 특성 상관관계로 인해 생물정보학 분야에서 표준 딥 러닝의 한계를 극복한다.
• 외부 유전자 네트워크 정보를 통합하여 희박하고 생물학적으로 의미 있는 특성 선택을 유도하고 모델의 일반화 능력을 향상시킨다.
• 그래프 구조를 가진 관계 정보를 활용하는 딥 러닝 프레임워크를 개발하여 분류 성능과 해석 가능성 향상시키는 것을 목표로 한다.
• 네트워크 인식 특성 선택을 통해 질병 예후와 관련된 생물학적으로 관련된 유전자 모듈을 식별할 수 있도록 한다.

제안 방법

• 사전 정의된 유전자 네트워크를 기반으로 입력층과 첫 번째 은닉층 간의 연결을 제약하는 그래프 임bed디드 딥 프eed포워드 네트워크(GEDFN)를 제안한다.
• 유전자 네트워크를 구조적 사전 지식로 사용하여 희박한 연결성을 강제로 적용함으로써 모델 복잡도를 감소시키고 과적합을 방지한다.
• 이진 분류를 위한 교차 엔트로피 손실 함수를 사용하여 표준 백프로파게이션으로 모델을 훈련시킨다.
• 첫 번째 은닉층에 L2 정규화를 적용하여 추가로 희박성을 촉진하고 일반화 능력을 향상시킨다.
• 첫 번째 은닉층에서 학습된 가중치의 크기를 기반으로 입력 특성의 중요도를 순위 매김함으로써 특성 선택을 수행한다.
• 상위 유전자 및 그 네트워크 이웃에 대한 공동 탐색 및 생물학적 해석을 위해 GO 부 enrichment 분석을 수행한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥 프eed포워드 네트워크에 유전자 네트워크 구조를 통합하면 고차원적 유전자 발현 데이터에서 분류 정확도가 향상되는가?
• RQ2 그래프 기반 연결성이 표준 딥 러닝 또는 네트워크 없는 방법에 비해 더 생물학적으로 해석 가능하고 관련성이 높은 특성 선택을 이끌어내는가?
• RQ3 유전자 발현 데이터와 네트워크 데이터만을 사용하여도 모델이 질병 상태와 관련된 알려진 생물학적 경로(예: 프로그램된 세포사, MAPK 신호 전달)를 식별할 수 있는가?
• RQ4 AUC 및 특성 선택 안정성 측면에서 SVM, 랜덤 포레스트 및 표준 DFN과 같은 기준 모델에 비해 GEDFN의 성능은 어떠한가?
• RQ5 GEDFN에서 상위 랭킹을 받은 유전자들이 알려진 질병 관련 경로를 포함하는 생물학적으로 일관된 모듈을 형성할 수 있는가?

주요 결과

• GEDFN은 TCGA RNA-seq 데이터를 사용하여 ER+ 대비 ER- 유방암 상태를 분류할 때 AUC가 0.95를 초과하는 높은 성능을 보였으며, 시뮬레이션 및 실제 데이터 실험에서 기준 모델들을 능가했다.
• 중요도 순으로 상위 5%의 유전자가 조절된 세포사 조절(p = 1.7e-5), 중심체 국소화(p = 0.00042), MAPK 경로 조절(p = 0.0015) 등의 핵심 생물학적 과정에서 유의미하게 enrich되었다.
• 상위 랭킹 유전자 네트워크에서 공동 탐색을 수행한 결과 16개의 기능적 모듈을 확인했으며, 그 중 하나의 모듈은 ER+ 샘플에서 34개 상향 조절 및 27개 하향 조절 유전자를 포함했고, 모두 세포사 및 에스트로겐 신호 전달과 관련이 있었다.
• GO 부 enrichment 분석을 통해 상위 모듈 내 유전자들이 에스트로겐 관련 경로, 특히 ERK1/2 경로 및 G-단백질 결합 수용체 신호 전달 경로와 유의미하게 관련되어 있음을 확인했다.
• 모델은 에스트로겐 유도적 MAPK 활성화 및 PTPα 매개 세포사와 같은 알려진 생물학적 메커니즘을 성공적으로 식별하여 생물학적 관련성을 검증했다.
• 모델은 시뮬레이션 및 실제 데이터 모두에서 뛰어난 내성과 함께 기존 유방암 분자 생물학에 부합하는 설명 가능한 특성 선택을 보였다.