[논문 리뷰] A joint model of unpaired data from scRNA-seq and spatial transcriptomics for imputing missing gene expression measurements

Romain Lopez, Achille Nazaret외 5명|arXiv (Cornell University)|2019. 05. 06.

Single-cell and spatial transcriptomics인용 수 63

한 줄 요약

gimVI는 변분 추론과 제어 가능한 도메인 적응 항을 갖춘 적응 가능한 잠재 공간을 이용해 쌍이 매칭되지 않은 scRNA-seq와 공간 전사체 데이터를 통합하여 누락된 유전자를 추정하는 깊은 생성 모델이다.

ABSTRACT

Spatial studies of transcriptome provide biologists with gene expression maps of heterogeneous and complex tissues. However, most experimental protocols for spatial transcriptomics suffer from the need to select beforehand a small fraction of genes to be quantified over the entire transcriptome. Standard single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) is more prevalent, easier to implement and can in principle capture any gene but cannot recover the spatial location of the cells. In this manuscript, we focus on the problem of imputation of missing genes in spatial transcriptomic data based on (unpaired) standard scRNA-seq data from the same biological tissue. Building upon domain adaptation work, we propose gimVI, a deep generative model for the integration of spatial transcriptomic data and scRNA-seq data that can be used to impute missing genes. After describing our generative model and an inference procedure for it, we compare gimVI to alternative methods from computational biology or domain adaptation on real datasets and outperform Seurat Anchors, Liger and CORAL to impute held-out genes.

연구 동기 및 목표

• scRNA-seq와 공간 전사체 데이터를 공유 잠재 공간에 통합하여 누락된 유전자의 임퓨테이션을 가능하게 한다.
• modality 간 기술 특이적 공변량 변화(기술별 보정)를 설명하는 생성 모델을 개발한다.
• 임퓨테이션에서의 불확실성을 정량화하는 확률적 프레임워크를 제공한다.
• 실 데이터 세트에서 gimVI를 기존 방법들(Liger, Seurat, CORAL, MAGAN)과 벤치마킹한다.
• 잠재 공간 정렬 및 유전자 관찰가능성과 임퓨테이션 품질 사이의 관계를 탐구한다.

제안 방법

• scVI를 공유 잠재 변수 z와 모달리티 특이 변수로 확장하여 시퀀싱 깊이와 프로토콜 효과를 포착한다.
• z와 잡음 변수에 조건화된 상태에서 관찰 카운트를 적절한 분포(ZINB( scRNA-seq ), 공간 데이터의 포아송/음성 이산 분포)로 모델링한다.
• z,s에서 유전자의 빈도 기대값으로 매핑하는 신경망을 사용하여 소프트맥스 계층으로 임퓨테이션용 rho를 얻는다.
• 가우시안 포스트eriors q_phi(z,l|x,s)와 q_psi(z|x',s)를 갖는 변분 추론을 수행하고 KL-정규화된 하한을 최적화한다.
• 도메인 적응 이론(대립 손실로 근사된 H-발산)에 의해 안내된 g_eta 네트워크를 사용해 잠재적 후방에서 샘플링하고 반대사실 표현을 예측하여 보이지 않는 유전을 임퓨트한다.
• 실제 데이터 세트(mSMS, mPFC)에서의 결합 잠재 공간 통합 지표(혼합 엔트로피, k-NN 순도)와 임퓨테이션 성능(Spearman 상관계수)을 통해 벤치마크한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 쌍이 매칭되지 않은 scRNA-seq와 공간 전사체 데이터를 공통 잠재 공간에 임베딩하여 누락된 유전자의 정확한 임퓨테이션을 가능하게 할 수 있는가?
• RQ2 gimVI가 데이터세트 통합 품질과 생물학적 보존 간의 균형을 유지하고 임퓨테이션의 불확실성을 정량화할 수 있는가?
• RQ3 다양한 공간 모달리티에 걸쳐 gimVI의 임퓨테이션 성능은 Seurat, Liger, scVI, CORAL, MAGAN과 비교하여 어떤가?
• RQ4 도메인 적응 매개변수 kappa가 통합 및 임퓨테이션 성능에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 임퓨테이션이 조직 맥락에서 시각화될 때 보유된 유전에 대해 임퓨테이션이 신뢰할 수 있고 공간적으로 일관된가?

주요 결과

• gimVI는 데이터세트 통합과 생물학적 신호 보존 사이에서 우수한 균형을 달성하며, 두 쌍의 데이터세트에서 통합 지표에서 경쟁자들보다 뛰어나다.
• 임퓨테이션의 경우 gimVI는 상태-of-the-art 방법들에 비해 임퓨테이션 유전자의 Spearman 상관을 크게 향상시키며 여러 설정에서 상대적으로 큰 향상을 보인다.
• 도메인 적응 매개변수 kappa를 변화시키면 일부 데이터세트에서 kappa=0 및 kappa=1보다 임퓨테이션이 개선될 수 있다(kappa* 튜닝).
• 생성적 임퓨레이션으로 불확실성을 정량적으로 제시하며 포인트 추정만 제공하는 비생성적 방법과 달리 확률적 임퓨테이션을 제공한다.
• 조직 맥락에서 임퓨트된 유전자들이 타 경쟁 방법들보다 공간적 일관성을 보이며 예를 들어 mSMS의 Lamp5 예에서 더 두드러진다.