[논문 리뷰] A Latent Gaussian Process Model with Application to Monitoring Clinical Trials

Yanxun Xu, Yuan Ji|arXiv (Cornell University)|2014. 03. 31.

Gaussian Processes and Bayesian Inference참고 문헌 33인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 질병의 악화와 완화와 같은 반복적이고 주기적인 이진 결과를 갖는 임상 시험을 모니터링하기 위해 베이지안 잠재 가우시안 프로세스(LGP) 모델을 제안한다. 이 모델은 이산적인 이진 종속변수를 생성하는 잠재적인 연속적인 질환 진행 과정을 모델링함으로써, 조기 중단(무효성) 가능성을 제공하고, 개인별 환자 반응을 예측하며, 하이브리드 몬테카를로 추론과 사후 일致성 보장 기반으로 치료 효과를 비교한다.

ABSTRACT

In many clinical trials treatments need to be repeatedly applied as diseases relapse frequently after remission over a long period of time (e.g., 35 weeks). Most research in statistics focuses on the overall trial design, such as sample size and power calculation, or on the data analysis after trials are completed. Little is done to improve the efficiency of trial monitoring, such as early termination of trials due to futility. The challenge faced in such trial monitoring is mostly caused by the need to properly model repeated outcomes from patients. We propose a Bayesian trial monitoring scheme for clinical trials with repeated and potentially cyclic binary outcomes. We construct a latent Gaussian process (LGP) to model discrete longitudinal data in those trials. LGP describes the underlying latent process that gives rise to the observed longitudinal binary outcomes. The posterior consistency property of the proposed model is studied. Posterior inference is conducted with a hybrid Monte Carlo algorithm. Simulation studies are conducted under various clinical scenarios, and a case study is reported based on a real-life trial.

연구 동기 및 목표

• 질병의 악화와 완화와 같은 반복적이고 주기적인 이진 결과를 갖는 임상 시험에 대한 적응형 모니터링 방법의 부족을 해결한다.
• 이산적인 이진 종속변수를 생성하는 연속적인 질환 진행 과정을 모델링한다.
• 조기 중단(무효성 또는 효과 없음)이 가능한 잠정적 모니터링을 위한 베이지안 프레임워크를 개발한다.
• 관찰된 주기적 패턴을 바탕으로 미래의 개인별 환자 반응을 맞춤형으로 예측할 수 있도록 한다.
• 모집단 수준의 추세와 환자별 주기적 동역학을 모두 모델링하여 치료 효과를 비교한다.

제안 방법

• 관찰된 이진 결과를 잠재 연속 가우시안 프로세스의 실현값으로 모델링하고, 이진 반응은 잠재 변수에 대한 임계값에 의해 결정된다.
• 잠재 과정을 모집단 수준의 치료 효과 $\mu(t)$ 와 환자별 주기적 성분 $\tau_j(t)$ 로 분해하며, 이 성분들은 가우시안 프로세스로 모델링된다.
• 초기 하이퍼파rameter에 비정보적 사전분포를 사용하는 계층적 베이지안 모델을 도입하여 민첩하고 데이터 기반의 추론을 가능하게 한다.
• 고차원 매개변수 공간을 효율적으로 탐색하기 위해 하이브리드 몬테카를로(HMC) 알고리즘을 사용하여 사후 추론을 구현한다.
• 표본 크기가 증가함에 따라 모델이 진짜 잠재 과정으로 수렴하도록 보장하기 위해 사후 일치성 이론을 통합한다.
• 모델 적합도 평가 및 무효성 모니터링 지원을 위해 관측값과 예측값 간의 이질성에 기반한 검정 통계량을 구성한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 잠재 가우시안 프로세스 모델은 장기 임상 시험에서 반복적이고 주기적인 이진 결과의 특성을 효과적으로 포착할 수 있는가?
• RQ2 이산 종속변수의 종단적 이진 데이터에 적용된 잠재 가우시안 프로세스 모델에 대해 사후 일치성을 어떻게 확립할 수 있는가?
• RQ3 조기 단계에서의 관찰 결과를 바탕으로 모델이 얼마나 정확하게 미래의 환자 반응을 예측할 수 있는가?
• RQ4 모델은 조기 무효성 중단이 가능한 적응형 모니터링 체계를 지원할 수 있는가?
• RQ5 다른 치료군 간에 치료 효과와 환자별 주기적 동역학은 어떻게 비교될 수 있는가?

주요 결과

• 제안된 잠재 가우시안 프로세스 모델은 사후 일치성을 입증하여 관측 수가 증가함에 따라 추정된 잠재 과정이 진짜 잠재 과정으로 수렴함을 보장한다.
• 시뮬레이션 연구 결과, 모델은 이진 결과의 주기적 패턴을 정확히 포착하고 미래 반응에 대한 신뢰할 수 있는 개인 맞춤형 예측을 제공함을 확인하였다.
• 기존 방법보다 조기에 치료 효과가 없음을 감지함으로써 효과적인 무효성 모니터링이 가능해졌으며, 불필요한 시험 기간을 단축시켰다.
• 하이브리드 몬테카를로 알고리즘은 고차원 매개변수 공간에서 효율적인 사후 샘플링과 안정적인 수렴을 보장한다.
• 실제 임상 시험에 기반한 사례 연구를 통해 모델이 장기간에 걸친 치료 반응 모니터링에 실용적인 유용성을 확인하였다.
• 비선형적이고 주기적인 질환 진행 패턴을 포착하는 데 있어 표준 로지스틱 회귀모형과 선형 상태공간 모델보다 모델이 뛰어난 성능을 보였다.