[논문 리뷰] A machine learning approach to drug repositioning based on drug expression profiles: Applications in psychiatry

Kai Zhao, Hon‐Cheong So|arXiv (Cornell University)|2017. 06. 09.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 기존 약물의 유전자 발현 프로파일을 사용하여 정신질환 신규 지표를 예측하는 기계학습 프레임워크를 제안한다. 이는 약물 타겟에 대한 사전 지식 없이 약물 재편성 가능성을 제공한다. 이 접근법은 특히 서포트 벡터 머신(SVM)을 포함한 다수의 지도 학습 모델을 활용하여 뛰어난 성능을 달성하였으며, 조현병, 우울증 및 불안 장애에 대한 임상적으로 지지되는 재편성 후보를 규명하였다.

ABSTRACT

Development of new medications is a very lengthy and costly process. Finding novel indications for existing drugs, or drug repositioning, can serve as a useful strategy to shorten the development cycle. In this study, we present an approach to drug discovery or repositioning by predicting indication for a particular disease based on expression profiles of drugs, with a focus on applications in psychiatry. Drugs that are not originally indicated for the disease but with high predicted probabilities serve as good candidates for repurposing. This framework is widely applicable to any chemicals or drugs with expression profiles measured, even if the drug targets are unknown. It is also highly flexible as virtually any supervised learning algorithms can be used. We applied this approach to identify repositioning opportunities for schizophrenia as well as depression and anxiety disorders. We applied various state-of-the-art machine learning (ML) approaches for prediction, including deep neural networks, support vector machines (SVM), elastic net, random forest and gradient boosted machines. The performance of the five approaches did not differ substantially, with SVM slightly outperformed the others. However, methods with lower predictive accuracy can still reveal literature-supported candidates that are of different mechanisms of actions. As a further validation, we showed that the repositioning hits are enriched for psychiatric medications considered in clinical trials. Notably, many top repositioning hits are supported by previous preclinical or clinical studies. Finally, we propose that ML approaches may provide a new avenue to explore drug mechanisms via examining the variable importance of gene features.

연구 동기 및 목표

• 유전자 발현 프로파일 기반 예측을 통해 정신건강 분야에서 기존 약물의 새로운 치료적 용도를 식별하여 약물 발견을 가속화한다.
• 측정 가능한 유전자 발현 프로파일을 가진 모든 약물에 적용 가능한 유연하고 타겟 무관의 프레임워크를 개발한다.
• 다양한 기계학습 모델이 유전자 발현 프로파일을 사용하여 약물-질환 연관성을 예측하는 데서의 성능을 평가한다.
• 기존의 전임상 및 임상 증거와 비교하여 예측된 재편성 후보를 검증한다.
• 모델 예측에서 개별 유전자 특징의 중요도를 분석하여 약물의 작용 기전을 탐색한다.

제안 방법

• 약물의 유전자 발현 프로파일을 지도 학습 모델의 입력 특징으로 사용하여 약물-질환 연관성을 예측한다.
• 최신 기계학습 알고리즘 다섯 가지를 적용: 딥 네트워크, 서포트 벡터 머신(SVM), 엘라스틱 넷, 랜덤 포레스트, 기울기 부스팅 머신.
• 기존에 알려진 약물-질환 연관성을 기반으로 모델을 훈련시어, 원래 해당 질환에 승인되지 않은 약물의 새로운 지표를 예측한다.
• 표준 평가 지표를 사용하여 모델 성능을 평가하였으며, SVM 모델이 略적으로 높은 정확도를 기록하였다.
• 유전자 특징의 중요도 분석을 수행하여 약물 효과의 잠재적 생물학적 기제를 탐색한다.
• 재편성 예측 결과를 검증하기 위해, 정신질환 임상 시험에 참여 중인 약물 및 전임상 또는 임상 문헌에서 지지되는 약물들 중에서 재편성 히트의 풍부도를 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 약물의 유전자 발현 프로파일은 정신질환에 대한 새로운 지표를 높은 정확도로 예측할 수 있는가?
• RQ2 유전자 발현 프로파일을 사용하여 약물-질환 연관성을 예측할 때, 다양한 기계학습 모델 간의 성능 비교는 어떻게 이루어지는가?
• RQ3 상위로 예측된 재편성 후보들은 기존의 전임상 또는 임상 증거로 지지되는가?
• RQ4 특징 중요도 분석을 통해 예측된 약물-질환 연관성에 생물학적 타당성이 있는가?
• RQ5 재편성 히트들이 현재 정신질환 치료를 위한 임상 시험에 참여 중인 약물들 중에서 풍부하게 발견되는가?

주요 결과

• 기계학습 프레임워크는 기존 약물의 유전자 발현 프로파일만을 사용하여 정신질환 신규 지표를 성공적으로 예측하였다.
• 서포트 벡터 머신(SVM)이 다른 모델들보다 略적으로 뛰어난 예측 성능를 보였지만, 다섯 가지 방법 모두 간의 성능 차이는 미미하였다.
• 낮은 정확도를 보였던 모델들 역시 전임상 또는 임상 문헌에서 지지되는 재편성 후보를 규명하였으며, 다양한 작용 기전을 가진 약물들이 포함되었다.
• 상위 재편성 히트들은 정신질환 치료를 위한 임상 시험에 참여 중인 약물들 중에서 유의미하게 풍부하게 발견되어 강력한 임상 전환 가능성을 시사하였다.
• 상위로 예측된 많은 약물-질환 연관성은 이전에 전임상 또는 임상 연구에서 보고된 바가 있어, 모델의 예측 능력을 검증하였다.
• 특징 중요도 분석을 통해 약물의 작용 기제에 대한 잠재적 생물학적 통찰을 확보하였으며, 기계학습 모델이 새로운 생물학적 경로를 밝혀내는 데 도움이 될 수 있음을 시사하였다.