[논문 리뷰] A machine learning approach to drug repositioning based on drug expression profiles: Applications to schizophrenia and depression/anxiety disorders

Kai Zhao, Hon‐Cheong So|arXiv (Cornell University)|2017. 06. 09.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 93인용 수 7

한 줄 요약

이 연구는 약물 유도 유전자 발현 프로파일을 사용하여 새로운 약물 적응증을 예측하는 기계학습 프레임워크를 제안하며, 정신병 및 우울증/불안 장애에 대한 약물 재창출 후보를 식별하는 데 그 유용성을 입증한다. 이 방법은 전사체 데이터를 기반으로 다양한 지도 학습 모델—특히 SVM—을 활용하여 높은 예측 효과를 가진 약물을 우선순위로 선정하며, 이는 전임상 및 임상적 증거에 의해 지지되는 생물학적으로 타당한 후보를 드러낸다.

ABSTRACT

Development of new medications is a very lengthy and costly process. Finding novel indications for existing drugs, or drug repositioning, can serve as a useful strategy to shorten the development cycle. In this study, we present an approach to drug discovery or repositioning by predicting indication for a particular disease based on expression profiles of drugs, with a focus on applications in psychiatry. Drugs that are not originally indicated for the disease but with high predicted probabilities serve as good candidates for repurposing. This framework is widely applicable to any chemicals or drugs with expression profiles measured, even if the drug targets are unknown. It is also highly flexible as virtually any supervised learning algorithms can be used. We applied this approach to identify repositioning opportunities for schizophrenia as well as depression and anxiety disorders. We applied various state-of-the-art machine learning (ML) approaches for prediction, including deep neural networks, support vector machines (SVM), elastic net, random forest and gradient boosted machines. The performance of the five approaches did not differ substantially, with SVM slightly outperformed the others. However, methods with lower predictive accuracy can still reveal literature-supported candidates that are of different mechanisms of actions. As a further validation, we showed that the repositioning hits are enriched for psychiatric medications considered in clinical trials. Notably, many top repositioning hits are supported by previous preclinical or clinical studies. Finally, we propose that ML approaches may provide a new avenue to explore drug mechanisms via examining the variable importance of gene features.

연구 동기 및 목표

• 유전자 발현 프로파일을 활용하여 기존 약물에 대한 새로운 적응증을 식별함으로써 약물 개발을 가속화한다.
• 기존 약물 개발의 높은 비용과 장기적인 개발 기간을 해결하기 위해 체계적인 약물 재편성 전략을 펼친다.
• 모든 화합물에 대해 측정 가능한 전사체 반응가능성을 갖는 유연하고 타겟 무관의 프레임워크를 개발한다.
• 다양한 기계학습 모델의 예측 성능을 평가하여 약물-질환 상관관계를 분류하는 데에 활용한다.
• 기존 정신과 약물 임상 시험 및 생물학적 연구 결과와의 부합성을 평가하여 결과를 검증한다.

제안 방법

• 이 방법은 약물 유도 전사체 프로파일(유전자 발현 변화)을 지도 학습의 입력 특징으로 사용한다.
• 다섯 가지 최신 기술 모델을 적용한다: 딥 네트워크, 서포트 벡터 머신(SVM), 엘라스틱 넷, 랜덤 포레스트, 기울기 부스팅 머신.
• 모델들은 특정 질환(예: 정신병 또는 우울증/불안 장애)에 대해 약물이 적응증이 있는지 여부를 그 발현 서명에 기반해 예측하도록 훈련된다.
• 이 프레임워크는 타겟에 무관하며, 약물의 표적이나 작용 기전에 대한 지식 없이도 유전자 발현 패tern에만 의존한다.
• 예측된 약물-질환 상관관계의 잠재적 생물학적 기제를 탐색하기 위해 변수 중요도 분석을 수행한다.
• 표준 평가 지표를 사용하여 성능을 평가하며, 정밀도를 확보하기 위해 교차 검증을 실시한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 약물 발현 프로파일은 정신과적 질환에 대한 새로운 적응증을 높은 정확도로 예측할 수 있는가?
• RQ2 전사체 데이터를 사용할 때 약물-질환 상관관계를 예측하는 데 가장 우수한 기계학습 모델은 무엇인가?
• RQ3 상위 재창출 후보 약물들은 생물학적으로 타당하며 기존 전임상 또는 임상 증거에 의해 지지되는가?
• RQ4 예측된 재창출 히트 집합은 정신과 질환에 대해 임상 시험 중인 약물들로 풍부하게 포함되어 있는가?
• RQ5 예측 모델에서 개별 유전자의 중요도를 분석함으로써 약물 기전에 대한 어떤 통찰을 얻을 수 있는가?

주요 결과

• 서포트 벡터 머신(SVM)이 다른 모델보다 略적으로 더 뛰어난 예측 성능를 보였지만, 모델 간의 성능 차이는 크지 않았다.
• 상위 재창출 히트는 현재 임상 시험 중인 정신과 약물로 풍부하게 포함되어 있어 예측의 생물학적 관련성을 뒷받침한다.
• 많은 상위 순위 후보들이 이전에 전임상 또는 임상 연구에서 보고된 바가 있어 강력한 외부 검증을 확보한다.
• 낮은 정확도를 보이는 모델들 역시 기전이 다름을 보이는 타당한 약물 후보를 식별하여 이 접근법의 견고성을 입증한다.
• 변수 중요도 분석을 통해 예측된 약물-질환 상관관계의 기반이 될 수 있는 특정 유전자 기능을 규명하였으며, 잠재적 기전에 대한 새로운 통찰을 제공한다.