[논문 리뷰] A mathematical model of atherosclerosis development in thin blood vessels and its asymptotic approximation

Taras Mel’nyk|arXiv (Cornell University)|2017. 01. 01.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 41인용 수 2

한 줄 요약

이 논문은 최근 실험적 통찰을 반영한 매크로파지 이형성 정보를 포함한 얇은 혈관에서의 동맥경화증에 대한 정련된 수학적 모델을 제안한다. 얇은 영역에서의 점근적 분석을 통해 복잡한 3차원 반응-확산 시스템을 단순화된 2차원 근사 모델로 대체함을 정당화하며, 작은 무차원 매개변수 ε에 의해 제어되는 높은 정확도를 달성하여 질병 진행의 효율적 시뮬레이션과 분석을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Some existing models of the atherosclerosis development are discussed and a new improved mathematical model, which takes into account new experimental results about diverse roles of macrophages in atherosclerosis, is proposed. Using technic of upper and lower solutions, the existence and uniqueness of its positive solution are justified. After the nondimensionalisation, small parameters are found. Then asymptotic approximation for the solution is constructed and justified with the help of asymptotic methods for boundary-value problems in thin domains. The results argue for the possibility to replace the complex $3D$ (dimensional) mathematical model with the corresponding simpler $2D$ model with sufficient accuracy measured by these small parameters.

연구 동기 및 목표

• 최근 실험 결과를 바탕으로 매크로파지의 이중적 역할(프로염증 및 항염증)을 반영한 수학적으로 엄밀한 동맥경화증 모델을 개발하기 위해.
• 기존 모델의 한계를 해결하기 위해, 세포 역학을 과도하게 단순화하거나 핵심 생물학적 피드백 메커니즘을 반영하지 못하는 문제를 해결하기 위해.
• 내막 두께(ε)가 0으로 수렴할 때의 점근적 행동을 엄밀히 분석하여, 원래의 3차원 문제 대신 단순화된 2차원 모델을 사용할 수 있음을 정당화하기 위해.
• 상한-하한 해 기법을 사용하여 제안된 모델의 양해의 존재성과 유일성을 입증하기 위해.
• 정확한 해와 점근적 근사 사이의 오차 추정을 제공하여 단순화된 모델의 타당성과 정확도를 보장하기 위해.

제안 방법

• LDL 이동, 단핵구 유입, 매크로파지 분화, 지방세포 형성, 사이토카인 신호 전달을 기술하는 11개의 연관된 편미분방정식으로 이루어진 3차원 반응-확산 시스템을 수립한다.
• 비차원화를 적용하여 내막의 기하학적 얇음과 확산 및 반응 속도의 상대 척도와 관련된 작은 매개변수(ε)를 식별한다.
• 상한-하한 해 기법을 활용하여 초기-경계값 문제에 대한 양해의 존재성과 유일성을 증명한다.
• 경계층 및 내부/외부 전개 기법을 기반으로, ε → 0일 때 얇은 영역에서의 해에 대한 형식적 점근적 근사(Rε)를 구성한다.
• 정확한 해와 근사 함수 사이의 오차 추정을 유도하여 점근적 근사의 타당성을 입증하고, 적절한 노름에서 수렴성을 증명한다.
• 비틀림이 있는 원통형 영역에서의 복잡한 3차원 문제를 직사각형 영역에서의 단순화된 2차원 극한 문제로 축소하며, 해는 L∞-노름에서 정확한 해와 O(ε)의 오차를 가진다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 내막 두께가 0으로 수렴할 때, 3차원 반응-확산 모델이 오차가 제어되는 단순한 2차원 모델로 엄밀히 근사될 수 있는가?
• RQ2 매크로파지의 다양한 기능적 역할—특히 프로염증성 M1 및 항염증성 M2 아형—은 동맥경화 과정의 안정성과 역학에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 t → +∞일 때 해의 장기적 행동은 어떠한가? 그리고 생화학적 매개변수에 따라 안정 상태로 수렴하는가?
• RQ4 극한 문제의 매개변수들은 동맥경화성 플라크 형성의 속도와 잠재적 폭발 현상에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 자유 경계 문제를 사용하여 변화하는 내막 두께와 엔도테리움 손상 영역을 모델링할 수 있으며, 이는 현재의 모델을 어떻게 확장할 수 있는가?

주요 결과

• 상한-하한 해 기법을 사용하여 제안된 3차원 반응-확산 시스템의 양해 존재성과 유일성이 엄밀히 증명되었다.
• 비차원화 이후, 내막의 비차원 두께를 나타내는 작은 매개변수 ε가 식별되었으며, 이는 점근적 분석을 가능하게 한다.
• 얇은 영역 문제의 해에 대한 점근적 근사 Rε가 구성되었으며, 주요 항은 직사각형 영역에서의 극한 문제로부터 유도되었다.
• 정확한 해와 점근적 근사 사이의 오차는 L∞-노름에서 O(ε)로 추정되었으며, 이는 2차원 모델을 고정된 정확도로 사용할 수 있음을 정당화한다.
• 비틀림이 있는 영역 Cε에서의 3차원 문제는 2차원 극한 문제(4.13)와 점근적으로 동치임을 입증하여 수치적 및 분석적 연구의 상당한 단순화를 가능하게 하였다.
• 결과적으로 복잡한 3차원 모델은 오차가 ε로 제한되는 단순한 2차원 모델로 대체될 수 있으며, 이는 실제 생물학적 상황에서 매우 작은 값이므로 타당성이 높다.