[논문 리뷰] A mathematical model of reward and executive circuitry in obsessive compulsive disorde

Anca Rǎdulescu, Rachel Marra|arXiv (Cornell University)|2015. 12. 15.

Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders참고 문헌 48인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 보상 처리(편도체), 실행 기능 제어(선조상피질, 전측두엽피질), 허브성 조절(해마)에 관여하는 뇌 영역 간 연결성의 동적 불균형이 강박장애 행동을 유도하는 방식을 탐구하기 위해 상미분방정식을 사용한 코르티코-스트리아토-서추-코르티컬(CSTC) 회로의 계산 모델을 개발한다. 주요 발견은 강박장애의 증상 이질성이 단일 매개변수 변화가 아니라, 특히 선조상피질-편도체 및 편도체-편도체 경로에 관여하는 연결성 강도 간의 복잡하고 맥락 의존적인 상호작용에 기인한다는 것이다.

ABSTRACT

The neuronal circuit that controls obsessive and compulsive behaviors involves a complex network of brain regions (some with known involvement in reward processing). Among these are cortical regions, the striatum and the thalamus (which compose the CSTC pathway), limbic areas such as the amygdala and the hippocampus, and well as dopamine pathways. Abnormal dynamic behavior in this brain network is a hallmark feature of patients with increased anxiety and motor activity, like the ones affected by OCD. There is currently no clear understanding of precisely what mechanisms generates these behaviors. We attempt to investigate a collection of connectivity hypotheses of OCD by means of a computational model of the brain circuitry that governs reward and motion execution. Mathematically, we use methods from ordinary differential equations and continuous time dynamical systems. We use classical analytical methods as well as computational approaches to study phenomena in the phase plane (e.g., behavior of the system's solutions when given certain initial conditions) and in the parameter space (e.g., sensitive dependence of initial conditions). We find that different obsessive-compulsive subtypes may correspond to different abnormalities in the network connectivity profiles. We suggest that it is combinations of parameters (connectivity strengths between regions), rather the than the value of any one parameter taken independently, that provides the best basis for predicting behavior, and for understanding the heterogeneity of the illness.

연구 동기 및 목표

• 강박장애(OCD)에서 관찰되는 동적 행동 표현형의 신경 기제를 이해하기 위해.
• 특히 선조상피질(OFC), 전측두엽피질(ACC), 편도체(NAc), 편도체(amygdala)에 관여하는 CSTC 회로의 연결성 이상이 강박과 강박 행동에 어떻게 기여하는지 조사하기 위해.
• 개별 매개변수보다는 연결성 매개변수의 조합이 OCD 유사 역학을 더 잘 예측하는지 확인하기 위해.
• 시스템 수준의 보상 및 실행 기능 제어 회로 역학을 포괄하는 수학적으로 해석 가능한, 데이터 기반의 모델을 개발하기 위해.

제안 방법

• 신경 인구 역학을 나타내기 위해 상미분방정식(ODE) 시스템을 사용한 CSTC 회로의 공식 모델링.
• 등가 상태, 안정성, 단계 평면 내 궤적 진화 분석을 위해 연속 시간 동역학 시스템 이론의 적용.
• 초기 조건 및 매개변수 변동에 대한 민감도를 탐색하기 위해 고전적 분석 기법과 수치 시뮬레이션의 사용.
• 주요 영역 간 연결성 강도(흥분성/억제성)를 체계적으로 변형: 선조상피질(OFC), 전측두엽피질(ACC), 편도체(NAc), 편도체(amygdala), 시상(Thalamus).
• 강박장애에서 알려진 功能 이상을 반영하기 위해 신경영상 및 신경생물학 문헌 기반의 현상학적 매개변수화 통합.
• fMRI 및 PET 데이터 패atters와의 정성적 비교를 통한 모델 검증: 선조상피질, 전측두엽피질, 편도체에서의 비정상적 활성에 집중.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 선조상피질(OFC), 전측두엽피질(ACC), 편도체(NAc), 편도체(amygdala) 간의 다양한 연결성 강도가 계산 모델에서 강박장애 행동 역학의 발생에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 다른 연결성 이상 조합이 고립된 매개변수 변화보다 강박장애의 다양한 아형을 설명할 수 있는가?
• RQ3 편도체 자기 억제 및 피질 억제가 다양한 연결성 제도에서 시스템의 안정성 또는 불안정성에 어떤 역할을 하는가?
• RQ4 선조상피질-편도체(OFC-NAc) 및 편도체-편도체(A-NAc) 연결 프로파일 간의 상호작용이 시스템의 진동 또는 안정 평형 경향에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ5 정적 매개변수 가정보다 동적이고 상태 의존적인 연결성 변화가 강박장애 증상 변동성을 더 잘 설명하는가?

주요 결과

• 다양한 강박장애 아형은 선조상피질-편도체(OFC-NAc) 및 편도체-편도체(A-NAc) 경로 간의 상호작용에서 비롯하는 특정 연결성 이상 패턴과 관련이 있을 수 있다.
• 편도체 자기 억제를 증가시키면 선조상피질-편도체(OFC-NAc) 연결성이 정상이거나 낮을 경우에만 시스템을 안정화시키지만, 선조상피질-편도체(OFC-NAc) 연결성이 높고 편도체-편도체(A-NAc) 연결성이 낮을 경우 강박 행동을 악화시킬 수 있다.
• 피질이 편도체를 억제하면 기저 연결성 상태에 따라 다양한 영향을 미친다: 선조상피질-편도체(OFC-NAc)가 높고 편도체-편도체(A-NAc)가 낮은 조건에서는 강박 행동을 감소시킬 수 있지만, 다른 구성에서는 편도체 기반 불안을 증가시킬 수 있다.
• 시스템은 初기 조건 및 매개변수 값에 민감하게 반응하며, 연결성의 미세한 변화가 정성적으로 다른 행동 결과를 초래할 수 있음을 시사한다.
• 높은 선조상피질-편도체(OFC-NAc) 연결성과 낮은 편도체-편도체(A-NAc) 연결성의 조합은 강박장애 유사 행동을 띤 지속적인 진동을 유도하며, 이는 편도체 억제의 타겟 조절에 의해 해소될 수 있다.
• 모델은 연결성 변화가 상호 독립적이지 않음을 입증한다. 그 효과는 매우 맥락 의존적이며, 고립된 상태에서가 아니라 네트워크 전체 상태 내에서 평가되어야 한다.