[논문 리뷰] A mathematical modelling portrait of Wnt signalling in early vertebrate embryogenesis

Robert W. Banks, Shabana Zain외 2명|arXiv (Cornell University)|2022. 03. 01.

Wnt/β-catenin signaling in development and cancer참고 문헌 34인용 수 7

한 줄 요약

이 연구는 초기 Xenopus 배아발생에서 Wnt/β-카테니ン 표적 유전자 다섯 종류의 동역학을 시뮬레이션하기 위해 일반 미분방정식(OED) 기반 수학적 모델을 개발한다. 모델은 각 클래스당 '슈퍼유전자'를 사용한 단순화된 표현 방식이 핵심 조절 행동을 정확히 재현함을 보여주며, 이는 시스템의 강건성과 현재 유전자 발현 동역학에 대한 지식의 격차를 드러낸다.

ABSTRACT

There are two phases of Wnt signalling in early vertebrate embryogenesis: very early, maternal Wnt signalling promotes dorsal development, and slightly later, zygotic Wnt signalling promotes ventral and lateral mesoderm induction. However, recent molecular biology analysis has revealed more complexity among the direct Wnt target genes, with at least five classes. Here in order to test the logic and the dynamics of a new Gene Regulatory Network model suggested by these discoveries we use mathematical modelling based on ordinary differential equations (ODEs). Our mathematical modelling of this Gene Regulatory Network reveals that a simplified model, with one "super-gene" for each class is sufficient to a large extent to describe the regulatory behaviour previously observed experimentally.

연구 동기 및 목표

• 신규로 제안된 유전자 조절 네트워크(GRN) 모델이 초기 척삭동물 배아발생에서 Wnt 신호전달의 동적 행동을 시험하기 위해.
• 각 표적 유전자 클래스당 '슈퍼유전자'를 사용한 단순화된 모델이 실험적으로 관찰된 조절 동역학을 재현할 수 있는지 평가하기 위해.
• 시뮬레이션을 통한 인공지능 실험을 통해 현재 GRN 모델의 일관성 결여나 누락된 조절 메커니즘을 규명하기 위해.
• 유전자 발현 행동과 매개변수 민감도를 예측하여 향후 실험 작업을 안내하기 위해.

제안 방법

• Xenopus에서 다섯 종류의 직접적 Wnt/β-카테니ン 표적 유전자 간의 조절 상호작용을 기술하기 위해 ODE 기반 시스템을 수립하기 위해.
• 각 유전자 클래스를 하나의 변수로 통합하여 '슈퍼유전자'를 사용함으로써 모델의 복잡성을 줄이면서도 핵심 조절 논리를 유지하기 위해.
• Mathematica의 Manipulate 기능을 사용하여 매개변수 민감도와 동적 반응을 탐색하기 위해 시스템을 시뮬레이션하기 위해.
• 유사한 과정에 동일한 속도 상수를 적용하여 매개변수 수를 줄이고 모델의 강건성을 향상시키기 위해.
• 모델 출력 결과를 알려진 실험적 동역학과 비교하여 GRN 구조의 타당성 또는 도전을 검증하기 위해.
• 핵심 매개변수를 ±50% 범위로 변동시켜 민감도 분석을 수행하여 모델의 안정성과 생물학적 관련성을 테스트하기 위해.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 각 클래스당 하나의 '슈퍼유전자'를 사용한 단순화된 ODE 모델이 제안된 다섯 종류의 Wnt 표적 유전자 GRN의 동적 행동을 정확히 재현할 수 있는가?
• RQ2 피드백 및 피드포워드 조절 순환 구조는 모델에서 뒷다리축 결정의 안정성과 강건성에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 현재 GRN 모델과 시뮬레이션된 동역학 사이에 일관성 없는 점이 존재하는가? 이는 누락된 조절 성분이나 다른 조절 메커니즘의 존재를 시사하는가?
• RQ4 모델은 같은 클래스에 속한 유전자들 사이에서 서로 다른 발현 패tern을 예측하는가? 예를 들어 hoxb1과 cdx2 사이의 차이를 설명할 수 있는가?
• RQ5 매개변수의 불확실성은 모델 행동에 어떤 영향을 미치며, 이는 향후 실험 설계에 어떤 시사점을 제공하는가?

주요 결과

• 슈퍼유전자를 사용한 단순화된 ODE 모델은 초기 Xenopus 배아에서 Wnt 신호전달의 실험적 연구에서 관찰된 핵심 조절 동역학을 성공적으로 재현하였다.
• 속도 상수가 ±50% 범위로 변동하더라도 모델은 강건하게 유지되며, 이는 심각한 매개변수 불확실성 속에서도 정성적 동역학이 유지됨을 시사한다.
• 현재 GRN 구조가 불완전할 수 있음을 모델이 드러내었으며, 특히 hoxb1이 cdx2보다 더 특정적인 복부 발현 패턴을 보이는 데 대해 전체적으로 설명하지 못하고 있음을 확인하였다.
• 시뮬레이션 결과는 다섯 번째 클래스(즉, FGF 공조절 유전자)에 대해 제안된 다섯 종류의 클래스 외에 추가적인 조절 메커니즘이 존재할 가능성을 시사한다.
• 모델은 초기 조건—특히 배아의 뒷부분에서 β-카테니ン 농도가 높고, 앞부분에서는 낮은 것—이 이진 세포 운명 결정을 설정하는 데 중요한 역할을 한다고 강조하였다.
• 유사한 과정에 동일한 속도 상수를 적용함으로써 모델의 복잡성이 39개에서 5개로 감소되었고, 예측 타당성은 유지되었다. 이는 모델의 생물학적 관련성을 뒷받침한다.