[논문 리뷰] A maximum-caliber approach to predicting perturbed folding kinetics due to mutations

Vincent A. Voelz, Guangfeng Zhou외 1명|arXiv (Cornell University)|2016. 05. 25.

Protein Structure and Dynamics인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 마르코프 상태 모델(MSM)에서 돌연변이에 의한 평형 집합의 변화로부터 변형된 단백질 접힘 동역학을 예측하기 위한 강건한 최대-칼리버 방법을 소개한다. 기존의 전이 비율과 평형 데이터를 활용하여 새로운 시뮬레이션 데이터 없이도 새로운 전이 비율을 추론한다. 이 방법은 GB1, Fs 펩타이드, WW 도메인 변형체를 포함한 다양한 단백질 시스템에서 접힘 속도 변화를 정확하게 예측하며, 비천연 상호작용의 영향을 강력하게 예측할 수 있음을 보여준다.

ABSTRACT

We present a maximum-caliber method for inferring transition rates of a Markov State Model (MSM) with perturbed equilibrium populations, given estimates of state populations and rates for an unperturbed MSM. It is similar in spirit to previous approaches but given the inclusion of prior information it is more robust and simple to implement. We examine its performance in simple biased diffusion models of kinetics, and then apply the method to predicting changes in folding rates for several highly non-trivial protein folding systems for which non-native interactions play a significant role, including (1) tryptophan variants of GB1 hairpin, (2) salt-bridge mutations of Fs peptide helix, and (3) MSMs built from ultra-long folding trajectories of FiP35 and GTT variants of WW domain. In all cases, the method correctly predicts changes in folding rates, suggesting the wide applicability of maximum-caliber approaches to efficiently predict how mutations perturb protein conformational dynamics.

연구 동기 및 목표

• 단지 평형 집합의 이동과 기존의 전이 비율만을 사용하여 돌연변이에 의한 단백질 접힘 동역학 변화를 예측할 수 있는 강력하고 단순한 방법을 개발하는 것.
• 기존의 최대-칼리버 접근법이 낮은 선택 기반의 동역학 제약 조건에 민감하게 의존하는 한계를 극복하는 것.
• 비천연 상호작용이 접힘에 크게 영향을 주는 복잡한 단백질 시스템에서 동역학적 변화를 효율적으로 예측할 수 있도록 하는 것.
• 재가중 처리된 비편향 시뮬레이션을 활용하여 단백질 설계, 질병 돌연변이 분석, 힘장 보정에 적용 가능한 프레임워크를 제공하는 것.

제안 방법

• 전이 확률의 보존과 알려진 평형 집합의 분포를 제약 조건으로 하여 경로 엔트로피(칼리버)를 최대화하는 방법을 사용한다.
• 라그랑주 승수 방법을 사용하여 기존의 변형되지 않은 비율 $ p_{ij}^* $ 와 변형된 평형 집합 $ \pi_i $ 로부터 새로운 전이 비율 $ p_{ij} $ 를 추론한다.
• 기존의 변형되지 않은 MSM의 사전 지식, 즉 잠재적 안정 상태의 구조와 국소 동역학 환경을 통합한다.
• 기존의 MSM을 사전 정보로 사용함으로써 임의의 동역학 제약 조건에 의존하지 않아 강건성을 향상시킨다.
• 이 방법은 2차원 비편향 확산 모델과 비천연 상호작용이 있는 실제 단백질 접힘 시스템에 적용된다.
• 초장거리 접힘 궤적(ultra-long folding trajectories)을 활용하여 FiP35와 GTT WW 도메인 변형체에서 검증되며, 예측값과 진짜 접힘 시간 상수를 비교한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비천연 상호작용이 있는 단백질에서 돌연변이에 의한 접힘 속도 변화를 최대-칼리버 접근법이 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ2 새로운 시뮬레이션 데이터 없이 평형 집합 변화만 알려져 있을 때 이 방법의 성능은 어떠한가?
• RQ3 복잡한 동역학적 함정이나 샘플링 한계가 있는 시스템에 적용했을 때 이 방법은 여전히 강건한가?
• RQ4 전이 수가 적거나 샘플링이 열악한 시스템에서 이 방법은 접힘 동역학을 예측할 수 있는가?
• RQ5 관측된 전이가 없는 집합에서 dTRAM과 같은 기존 접근법과 비교해 볼 때 이 방법은 어떻게 성능을 보이는가?

주요 결과

• FiP35 WW 도메인의 접힘 이완 시간 상수는 초장거리 궤적에서의 진짜 값과 매우 유사하게 정확하게 예측된다.
• GTT 변형체의 경우 FiP35보다 더 느린 접힘 이완 시간 상수를 정확히 예측하지만, 궤적 데이터가 적어 절대적 정확도는 낮다.
• GB1 하이프린의 트립토팬 돌연변이에 대해 최대-칼리버 예측은 비천연 상호작용에 의한 접힘 속도 변화를 올바르게 반영한다.
• Fs 펩타이드 헬릭스의 염기 브릿지 돌연변이 역시 잘 예측되어, 이 방법이 헬릭스 접힘 시스템에도 적용 가능함을 시사한다.
• GTT에서 함정 상태를 포함한 다음으로 느린 이완 시간 상수는 정확히 예측되지 않는데, 이는 해당 상태의 샘플링 부족 때문일 가능성이 높다.
• 이전의 최대-칼리버 방법보다 성능이 뛰어나지 않으며, 민감한 동역학 제약 조건에 의존하지 않고 기존의 MSM을 사전 정보로 사용함으로써 강력한 기반을 확보한다.