[논문 리뷰] A model for the genetic architecture of quantitative traits under stabilizing selection

Yuval B. Simons, Kevin Bullaughey외 2명|arXiv (Cornell University)|2017. 04. 21.

Genetic Associations and Epidemiology인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 다중 형질 공간에서 안정화 선택 하에 양적 형질의 유전자 구조를 설명하는 인구 유전 모델을 제안하며, 유전자 변이 분포에 대한 닫힌 형태의 해를 유도한다. 이 모델은 GWAS에서 특정 유전자 변이가 단일 진화적 파라미터에 따라 간단한 분포를 따름을 보여주며, 부족한 유전성과 키 GWAS가 체질량지수(BMI) GWAS보다 더 많은 유전성을 설명하는 이유를 설명한다.

ABSTRACT

Genome-wide association studies (GWAS) in humans are revealing the genetic architecture of biomedical, life history and anthropomorphic traits, i.e., the frequencies and effect sizes of variants contributing to heritable variation in a trait. To interpret these findings, we need to understand how genetic architecture is shaped by basic population genetics processes - notably, by mutation, natural selection and genetic drift. Because many quantitative traits are subject to stabilizing selection and genetic variation that affects one trait often affects many others, we model the genetic architecture of a focal trait that arises under stabilizing selection in a multi-dimensional trait space. We solve the model for the phenotypic distribution and allelic dynamics at steady state and derive robust, closed form solutions for summaries of genetic architecture. Our results suggest that the distribution of genetic variance among the loci discovered in GWAS take a simple form that depends on one evolutionary parameter, and provide a simple interpretation for missing heritability and why it varies among traits. We test our predictions against the results of GWAS for height and body mass index (BMI) and find that they fit the data well, allowing us to make inferences about the degree of pleiotropy and the mutational target size. Our findings help to understand why GWAS for height explain more of the heritable variance than similarly-sized GWAS for BMI, and to predict how future increases in sample size will translate into explained heritability.

연구 동기 및 목표

• 돌연변이, 선택 및 드리프트가 양적 형질의 유전자 구조에 어떻게 영향을 미치는지 이해하기 위해.
• 특히 '부족한 유전성' 현상으로서 유전성이 GWAS에 완전히 포괄되지 않는 이유를 설명하기 위해.
• 유전자 다중기능성(pleiotropy)과 돌연변이 목표 크기가 유전자 변이 분포에 미치는 영향을 모델링하기 위해.
• GWAS 표본 크기가 증가함에 따라 다양한 형질에 대해 설명 가능한 유전성이 어떻게 향상되는지 예측하기 위해.
• 진화 과정과 인간 형질에서 관찰된 GWAS 패턴을 연결하는 이론적 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• 각 락스가 다수의 형질에 영향을 주는 안정화 선택 하에서의 다차원 형질 공간 모델을 수립한다.
• 확산 근사와 모멘트 폐쇄 기법을 사용하여 정적 상태의 표현형 분포 및 대립유전자 역학을 해석한다.
• 단일 진화적 파라미터에 의존하는 락스 간 유전자 변이 분포에 대한 닫힌 형태의 수식을 유도한다.
• 유전자 다중기능성의 정도와 효과적 돌연변이 목표 크기를 캡처하는 파라미터를 도입한다.
• 키와 체질량지수(BMI)에 대한 GWAS에서 효과 크기 분포와 변이 기여도를 예측하기 위해 모델을 적용한다.
• 우도 기반 추론과 적합도 평가를 통해 모델 예측을 실증 GWAS 데이터와 비교한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 안정화 선택은 다중 형질 유전자 구조에서 락스 간 유전자 변이 분포에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 유사한 표본 크기에도 불구하고 키 GWAS가 체질량지수(BMI) GWAS보다 더 많은 유전성 변이를 설명하는 이유는 무엇인가?
• RQ3 다양한 양적 형질 간에 부족한 유전성이 어떻게 달라지는가?
• RQ4 유전자 다중기능성은 안정화 선택 하에서 복잡한 형질의 유전자 구조에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ5 GWAS 표본 크기를 늘릴 경우 설명 가능한 유전성은 얼마나 향상되며, 이는 형질에 따라 어떻게 달라지는가?

주요 결과

• GWAS에서 락스 간 유전자 변이 분포는 단일 진화적 파라미터에 의존하는 단순한 닫힌 형태의 함수 형태를 따른다.
• 모델은 키 GWAS가 BMI GWAS보다 더 많은 유전성 변이를 포착하는 이유를 효과적 다중기능성과 효과적 돌연변이 목표 크기의 차이로 설명한다.
• 부족한 유전성은 형질 간 체계적으로 달라지며, 이는 돌연변이, 선택 및 다중기능성의 균형을 반영하는 모델의 진화적 파라미터에 의해 예측된다.
• 모델은 키와 체질량지수(BMI)의 실증 GWAS 데이터에 잘 맞으며, 향후 표본 크기 확대에 따른 예측 능력을 뒷받침한다.
• 모델은 관측된 GWAS 결과로부터 다중기능성의 정도와 효과적 돌연변이 목표 크기를 추론할 수 있다.
• 향후 GWAS 표본 크기 증가로 인한 설명 가능한 유전성 향상 수익은 감소 추세를 보이며, 이는 형질에 따라 기반 유전자 구조에 따라 달라진다.