[논문 리뷰] A multi-modal neural network for learning cis and trans regulation of stress response in yeast

Boxiang Liu, Nadine Hussami외 6명|arXiv (Cornell University)|2019. 08. 26.

Fungal and yeast genetics research참고 문헌 9인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 스트레스에 반응하는 효모에서 유전자 발현을 예측하기 위해 원시적인 cis-조절 DNA 서열과 trans-조절자 발현 수준을 통합하는 다중모달 딥 뉴럴 네트워크를 제안한다. 이 모델은 엔지니어링된 모티프를 사용하는 최신 기법들을 능가하며, 알려진 및 새로운 조절 모티프를 학습하고, 인공적으로 TF 노크아웃 효과를 정확히 예측한다. 실제 마이크로어레이 데이터와의 스피어만 상관계수는 0.486이다.

ABSTRACT

Deciphering gene regulatory networks is a central problem in computational biology. Here, we explore the use of multi-modal neural networks to learn predictive models of gene expression that include cis and trans regulatory components. We learn models of stress response in the budding yeast Saccharomyces cerevisiae. Our models achieve high performance and substantially outperform other state-of-the-art methods such as boosting algorithms that use pre-defined cis-regulatory features. Our model learns several cis and trans regulators including well-known master stress response regulators. We use our models to perform in-silico TF knock-out experiments and demonstrate that in-silico predictions of target gene changes correlate with the results of the corresponding TF knockout microarray experiment.

연구 동기 및 목표

• 유전자 발현을 예측하는 모델을 개발하여 cis-조절 DNA 서열과 trans-조절자 발현 수준을 모두 통합한다.
• 기존 모델이 사전 정의된 불완전한 모티프 애너테이션에 의존하는 한계를 극복하기 위해 원시 서열 데이터에서 새로운 조절 특징을 데노바로 학습한다.
• 위치 가중치 행렬과 같은 엔지니어링된 기능을 사용하는 최신 기법들과의 성능 비교를 통해 모델의 성능을 평가한다.
• 전사 인자 노크아웃 효과를 예측하고 실험 마이크로어레이 데이터와 비교하여 모델의 생물학적 관련성을 검증한다.
• 기울기 기반 중요도 스코어링과 같은 해석 가능성 기법을 통해 스트레스 반응의 핵심 cis 및 trans 조절자를 규명한다.

제안 방법

• cis 및 trans 조절 입력을 위한 별도의 브랜치를 가진 다중모달 신경망 아키텍처를 사용한다: 1-kb 프로모터 서열(원-핫 인코딩)과 전사 인자 발현 수준(472개 조절자).
• 두 개의 9필터 컨볼루션 레이어(각각 50개 필터), ReLU 활성화 함수, 배치 정규화, 최대 풀링(4x4), 그리고 매개변수 공유를 통한 역방향 보완 데이터 증강을 적용하는 컨볼루션 서열 모듈을 사용한다.
• 전사 조절자 발현 벡터를 고차원 특징으로 변환하기 위해 512개 유닛을 가진 밀집 레이어를 적용한다.
• cis 및 trans 표현을 연결하여 통합하고, 두 개의 완전히 연결된 레이어(각각 512개 유닛)를 거친 후, 회귀 작업을 위한 선형 출력 레이어 또는 분류 작업을 위한 소프트맥스 레이어를 사용한다.
• 확률적 경사 하강법을 사용하여 모델을 훈련하고 학습률 감소를 적용하며, 회귀 작업의 경우 평균 제곱 오차, 분류 작업의 경우 교차 엔트로피 손실을 최적화한다.
• 로그2 배율 변화 기준에 따라 유전자 발현을 세 개의 클래스(-1, 0, 1)로 이산화하여 분류 작업을 수행한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 원시 DNA 서열과 전사 인자 발현 수준에서 학습하는 딥 러닝 모델이 사전 정의된 전사 인자 모티프 기반 기법보다 유전자 발현 예측 성능에서 뛰어나게 되는가?
• RQ2 모델이 학습하는 cis-조절 서열 패턴은 알려진 또는 새로운 전사 인자 결합 모티프와 일치하는가?
• RQ3 다양한 스트레스 조건에서 유전자 발현 변화에 가장 예측력 있는 전사 조절자는 누구인가?
• RQ4 인공적으로 전사 인자를 노크아웃한 상황에서 모델이 전사 인자 노크아웃 효과를 얼마나 잘 예측할 수 있는가?
• RQ5 인공 예측 결과와 실제 실험적 노크아웃 마이크로어레이 데이터 간의 상관관계는 어느 정도인가?

주요 결과

• 모델은 회귀 작업에서 테스트 세트 피어슨 상관계수 0.845를 기록하여 이전 최신 기법들을 뛰어넘었다.
• 분류 작업에서 모델은 79.5%의 정확도를 달성하여 GeneClass(60.9%)와 BDTree(62.9%)를 16个百分点 이상 뛰어넘었다.
• 모델은 DOT6P, RPN4P, SFP1P, STB3P, MSN2/4와 같은 알려진 스트레스 반응 모티프뿐 아니라 새로운 데노바 모티프도 성공적으로 복원했다.
• 기울기 기반 중요도 스코어링을 통해 규명된 상위 전사 조절자로는 USV1, DAL80, XBP1, PPT1, YVH1, TPK1, 그리고 MSN4가 있으며, 이들 다수는 알려진 스트레스 반응 조절자이다.
• MSN2/4의 인공적 노크아웃 결과로 예측된 발현 변화는 실제 마이크로어레이 데이터와 상관관계가 있었으며, 스피어만 상관계수는 0.486이었다.
• 모델는 맥락에 따라 예측 능력이 뛰어나, 열충격 조건에서는 정적 상태 조건보다 목표 유전자에서 더 큰 발현 변화를 보였다.