[논문 리뷰] A Multivariate Regression Approach to Association Analysis of Quantitative Trait Network

Se Young Kim, Kyung-Ah Sohn외 1명|ArXiv.org|2008. 11. 13.

Genetic and phenotypic traits in livestock참고 문헌 34인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 다중 상관관계가 있는 정량적 형질을 함께 분석하기 위해 형질 네트워크를 활용하는 그래프 가이드드 퓌스 라소(GFlasso)라고 불리는 다변량 회귀 프레임워크를 제안한다. 이는 상관관계가 있는 형질의 하위군과 관련된 유전자 마커를 보다 잘 탐지하기 위해 제안된다. 형질의 네트워크 구조를 정규화된 회귀 모델에 통합함으로써, 단변량 또는 표준 희박 회귀 방법에 비해 인과적 SNP를 식별하는 민감도와 특이도를 향상시킨다.

ABSTRACT

Many complex disease syndromes such as asthma consist of a large number of highly related, rather than independent, clinical phenotypes, raising a new technical challenge in identifying genetic variations associated simultaneously with correlated traits. In this study, we propose a new statistical framework called graph-guided fused lasso (GFlasso) to address this issue in a principled way. Our approach explicitly represents the dependency structure among the quantitative traits as a network, and leverages this trait network to encode structured regularizations in a multivariate regression model over the genotypes and traits, so that the genetic markers that jointly influence subgroups of highly correlated traits can be detected with high sensitivity and specificity. While most of the traditional methods examined each phenotype independently and combined the results afterwards, our approach analyzes all of the traits jointly in a single statistical method, and borrow information across correlated phenotypes to discover the genetic markers that perturbe a subset of correlated triats jointly rather than a single trait. Using simulated datasets based on the HapMap consortium data and an asthma dataset, we compare the performance of our method with the single-marker analysis, and other sparse regression methods such as the ridge regression and the lasso that do not use any structural information in the traits. Our results show that there is a significant advantage in detecting the true causal SNPs when we incorporate the correlation pattern in traits using our proposed methods.

연구 동기 및 목표

• asthma와 같은 복잡한 질환에서 다수의 상당히 상관관계가 있는 정량적 형질과 관련된 유전자 마커를 식별하는 데 도전하는 것.
• 모든 형질을 독립적으로 분석하는 대신 그들의 상관관계 구조를 함께 모델링하는 통계적 프레임워크를 개발하는 것.
• 형질 간의 상관관계를 통해 정보를 공유함으로써 구조적 정규화를 통해 검출 능력을 향상시키고 거짓 양성(false positives)을 줄이는 것.
• 임상 또는 유전자 발현 네트워크에서 유래한 형질 관계에 대한 사전 생물학적 지식을 다변량 연관 분석에 통합하는 것.
• 형질 간 상관관계가 존재할 경우, 기존의 단일 마커 분석, 라소, 리지 회귀와 같은 전통적 방법보다 진정한 인과적 SNP를 더 잘 식별할 수 있도록 하는 것.

제안 방법

• 유전형과 다수의 형질 간의 연관성을 구조화된 정규화 항을 갖는 다변량 회귀 프레임워크를 사용하여 모델링한다.
• 사전에 구축된 형질 네트워크에 따라 상당히 상관관계가 있는 형질에 대해 회귀 계수의 유사성을 장려하는 그래프 가이드드 퓌스 라소 펜alty를 도입한다.
• 비미분 가능한 l1 및 퓌스 라소 펜alty를 다루기 위해 변수 분할과 이중 분해를 사용하여 최적화 문제를 재구성함으로써, 이차 프로그래밍(QP)을 통해 효율적인 해를 도출할 수 있도록 한다.
• 이중 단계 절차를 사용한다: 첫째, 고정된 조정 파rameter s1과 s2에 대해 QP를 풀고, 둘째, 검증 오차 표면에서의 경사 하강법 또는 교차 검증을 통해 최적의 파rameter를 선택한다.
• 연결된 형질 간에 양수 또는 음수의 계수 차이를 허용함으로써, 특정 상관관계가 있는 형질의 하위군에 영향을 미치는 유전적 효과를 탐지할 수 있다.
• 온난 시작(warm starts)과 유한 차분 기반 경사도 근사법을 사용하는 확장 가능한 최적화 전략을 구현하여 조정 파rameter 선택을 가속화한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 정량적 형질 간의 상관관계 구조를 통합함으로써, 복잡한 질병 표현형과 관련된 유전자 마커 탐지 능력이 향상될 수 있는가?
• RQ2 형질 네트워크 구조를 활용하는 다변량 회귀 모델이 단변량 또는 표준 희박 회귀 방법보다 인과적 SNP 식별에 더 나은 성능을 보일 수 있는가?
• RQ3 형질 네트워크를 통한 구조적 정규화가 거짓 양성 감소와 약한 유전자 연관성 탐지 민감도 향상에 기여할 수 있는가?
• RQ4 형질 간 상관관계가 존재할 경우, GFlasso의 성능은 단일 마커 분석, 라소, 리지 회귀와 비교해 어떻게 되는가?
• RQ5 다양한 조정 파rameter 선택 전략이 방법의 정확도와 효율성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• HapMap 데이터를 바탕으로 한 시뮬레이션 데이터셋에서 GFlasso는 단일 마커 분석, 라소, 리지 회귀에 비해 진정한 인과적 SNP 탐지에서 뚜렷한 승리를 거두었다.
• 특히 형질 네트워크의 조밀한 하위망원에서, 상관관계가 있는 형질의 하위군에 함께 영향을 미치는 유전자 마커를 식별하는 데 높은 민감도와 특이도를 달성하였다.
• asthma 데이터셋에서 GFlasso는 단일 마커 분석이 약한 개별 효과로 인해 놓쳤던 기존에 알려진 생물학적으로 타당한 유전자 연관성을 성공적으로 식별하였다.
• 조정 파rameter 선택에 경사 하강법을 사용함으로써 전체 그리드 서치에 비해 계산 시간을 단축시켰고, 거의 최적의 해에 수렴하는 데 성공하였다.
• GFlasso의 교차 검증 오차 표면은 명확한 형태를 띠었으며, 이는 조정 파rameter의 효과적인 초기화를 가능하게 하여 수렴 속도를 가속화시켰다.
• 이론적 소음에 대해 강건성을 보였고, 인과적 SNP가 개별적으로는 약한 영향을 미치지만 상관관계가 있는 형질들에 대해 함께 기여할 경우에도 효과적으로 기능하였다.