[논문 리뷰] A new homeostatic model of the T cell system

Tamás Szabados, Tibor Bakács|arXiv (Cornell University)|2010. 07. 28.

T-cell and B-cell Immunology참고 문헌 99인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 T 세포 시스템에 대한 논리 기반의 홈오스테시스 모델을 제안하며, 양성 흉선 선택이 자기 MHC-자기 펩티드 복합체와의 균형을 유지하는 T 세포 페르미터를 형성한다고 주장한다. 이 모델은 홈오스테시스 T 세포가 자기를 인식하지 못함으로써 비자기 항원을 간접적으로 감지한다고 제시하며, 감염에 특이적인 클론은 흉선 외부에서 편재적으로 형성되며, 이는 면역 내성, 이식 수용성, 종양 면역 회피에 대한 새로운 해석을 제공한다.

ABSTRACT

Our main tenet argues that the primary role of positive thymic selection and the resulting T cell population is the maintenance of a homeostatic equilibrium with self MHC-self peptide complexes. The homeostatic T cell repertoire can recognize infections non-specifically and this is an indirect (negative) recognition: the whole homeostatic T cell population together "holds a mirror" to the whole self, and any MHC-peptide complex that is "not reflected in the mirror" can be perceived by surrounding homeostatic T cells as a signal of the presence of a foreign entity. On the other hand, infection-specific T cell clones arise in a different pathway in the periphery, do not enter the thymus, and form a functionally different population. Here we summarize the basic assumptions and consequences of a logic-based new model, which differs from conventional models in many respects.

연구 동기 및 목표

• 배아 발달 기간 동안 알려지지 않은 병원체에 대응할 수 있는 T 세포 페르미터를 흉선이 어떻게 선택할 수 있는지에 대한 역설을 해결하기 위해.
• 양성 선택이 외부 항원 인식을 준비시킨다는 기존의 견해를 도전하며, 대신 자기와의 홈오스테시스 균형을 설정한다고 제안하기 위해.
• 흉선 외부의 홈오스테시스 T 세포 기반 메커니즘을 통해 면역 내성, 이식 수용성, 종양 면역 회피를 설명하기 위해.
• 이식 및 암 치료를 위한 면역 억제제가 아닌 치료법으로 마이크로키메리즘과 TCR 리간드 치료를 제안하기 위해.

제안 방법

• 양성 흉선 선택이 외부 항원 준비를 위한 것이 아니라, 중간 친화도를 가지는 자기 MHC-자기 펩티드 복합체에 대한 결합에 의해 주도된다고 제안한다.
• 자기 복합체에 의한 T 세포 활성화가 없을 경우 비자기 존재를 신호로 보내는 '간접(부정적) 인식' 개념을 도입한다.
• 두 가지 T 세포 집단을 구분한다: 흉선에서 유래한 홈오스테시스 페르미터와 편재적으로 생성된 감염에 특이적인 클론.
• 홈오스테시스 T 세포가 자기와의 균형을 유지하며, 자기 구성 성분이 손상되지 않는 한 활성화되지 않음을 모델링한다.
• 모델을 적용하여 기부자 TCR 또는 림프구 이식을 통한 마이크로키메리즘에 의한 이식 내성 메커니즘을 설명한다.
• 모델을 암에까지 확장하여 종양 세포가 홈오스테시스 조절을 악용해 면역 회피를 하고, 주 원발 종양 제거 시 홈오스테시스 피드백에 의해 잠재적인 미세전이가 재활성화될 수 있다고 제안한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 배아 발달 기간 동안 흉선이 알려지지 않은 병원체에 대응할 수 있는 T 세포 페르미터를 어떻게 선택할 수 있는가?
• RQ2 MHC 제한성 보장 외에 양성 흉선 선택의 진정한 기능적 역할은 무엇인가?
• RQ3 자기에 대한 내성과 비자기 항원에 대한 반응성은 어떻게 동시에 달성되는가?
• RQ4 TCR 리간드 또는 마이크로키메리즘 기반의 비면역 억제 치료가 이식 결과를 향상시킬 수 있는가?
• RQ5 잠재적인 종양 세포가 주 원발 종양 제거 후 자주 재활성화되는 이유는 무엇이며, 홈오스테시스 T 세포 반응을 조절함으로써 이를 방지할 수 있는가?

주요 결과

• 양성 흉선 선택은 주로 외부 항원 인식을 위한 것이 아니라, 자기 MHC-자기 펩티드 복합체와의 상호작용을 통해 홈오스테시스 T 세포 페르미터를 형성하기 위한 것이다.
• 홈오스테시스 T 세포 페르미터는 자기를 인식하지 못함으로써 간접적으로 비자기를 감지하며, 감염 또는 비정상적인 자기에 대해 빠르고 비특이적인 반응을 가능하게 한다.
• 감염에 특이적인 T 세포 클론은 흉선을 거치지 않는 편재적 경로를 통해 형성되며, 홈오스테시스 페르미터와 기능적으로 구별되는 집단을 이룬다.
• 기부자 T 세포 또는 TCR을 통한 마이크로키메리즘은 기부자 조직 내 홈오스테시스 균형을 유지함으로써 이식 내성을 유도할 수 있다.
• 종양 세포는 면역 반응을 억제하는 홈오스테시스 유사 환경을 형성할 수 있으며, 주 원발 종양 제거 시 홈오스테시스 피드백에 의해 잠재적인 미세전이가 부작용적으로 재활성화될 수 있다.
• 재조합 TCR 리간드는 전이 반응을 완전히 유도하지 않고 T 세포를 부분적으로 활성화함으로써 수술 후 종양 재활성화를 방지할 수 있다.