[논문 리뷰] A Nonparametric Multi-view Model for Estimating Cell Type-Specific Gene Regulatory Networks

Cassandra Burdziak, Elham Azizi외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 02. 21.

Gene expression and cancer classification참고 문헌 49인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 단일세포 유전자 발현 데이터와 쌍방향 에피제네틱스 데이터(예: ATAC-seq)를 통합하여 세포 유형별 유전자 조절 네트워크(GRN)와 세포 클러스터를 동시에 추론하는 비모수 베이지안 다중시각 모델인 Symphony을 소개한다. 에피제네틱스 접근성에 의해 구동되는 생성 과정을 통해 조절 영향을 모델링하고, 그래프 거듭제곱을 통해 이러한 영향을 전파함으로써 Symphony은 단일시각 방법에 비해 GRN 추론 정확도와 생물학적 해석 가능성 향상을 달성한다. 합성 데이터 및 말초 혈액세포 데이터셋에서 뛰어난 성능을 입증한다.

ABSTRACT

We present a Bayesian hierarchical multi-view mixture model termed Symphony that simultaneously learns clusters of cells representing cell types and their underlying gene regulatory networks by integrating data from two views: single-cell gene expression data and paired epigenetic data, which is informative of gene-gene interactions. This model improves interpretation of clusters as cell types with similar expression patterns as well as regulatory networks driving expression, by explaining gene-gene covariances with the biological machinery regulating gene expression. We show the theoretical advantages of the multi-view learning approach and present a Variational EM inference procedure. We demonstrate superior performance on both synthetic data and real genomic data with subtypes of peripheral blood cells compared to other methods.

연구 동기 및 목표

• 단일세포 데이터로부터 서로 다른 세포 유형을 나타내는 세포 클러스터와 그에 연관된 유전자 조절 네트워크(GRN)를 동시에 추론하기.
• 단일세포 유전자 발현과 보틀러프 에피제네틱스 데이터(예: ATAC-seq)와 같은 상호보완적인 두 가지 생물학적 시각을 통합하여 GRN 추론 성능 향상.
• 그래프 거듭제곱을 통해 GRN 내에서 조절 효과의 전파를 모델링하여 직접 및 간접 유전자-유전자 상호작용을 포괄하기.
• 에피제네틱스 데이터에 코딩된 기저 조절 메커니즘과 관측된 유전자 발현 공분산 간의 연결을 통해 생물학적 해석 가능성 향상.
• 사전에 알려진 세포 유형 비율이나 고정된 클러스터 수에 대한 가정 없이 확장 가능한 비모수 베이지안 프레임워크 개발.

제안 방법

• 세포를 사전에 클러스터 수를 지정하지 않고도 비모수적 클러스터링이 가능한 딜레트 프로세스 혼합 모델을 사용하여 세포 유형으로 분류.
• 에피제네틱스 데이터(예: ATAC-seq 피크 높이)가 조절 모티프와 연관된 접근성 있는 DNA 영역을 식별함으로써 세포 유형별 GRN의 구조를 정보 제공하는 생성 과정을 사용.
• 조절 영향은 방향성과 가중치를 가진 네트워크(GRN)로 모델링되며, 간선 가중치는 한 유전자가 다른 유전자에 미치는 조절 영향의 강도를 나타낸다.
• 각 세포 유형 내 유전자 발현의 공분산 구조는 GRN의 그래프 거듭제곱의 함수로 모델링되며, 경로 길이 2까지 전파된 영향을 포괄한다.
• 타당한 공분산 행렬 샘플링과 최적화 중 특이성 회피를 위해 위샤르 분포의 바틀릿 분해를 사용한 변분 EM 추론을 적용.
• 유연성 향상을 위해 잠재 스케일링 파라미터를 가진 스케일드 위샤르 사전을 사용하며, 대각선 및 비대각선 공분산 요소의 추론을 분리하여 안정성 향상.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 단일세포 발현 및 에피제네틱스 데이터 통합이 단일시각 방법에 비해 세포 유형별 GRN 추론 정확도 향상에 기여하는가?
• RQ2 에피제네틱스 데이터로부터 조절 네트워크 구조를 어떻게 추론하여 세포 클러스터 내에서 관측된 유전자 발현 공분산을 설명할 수 있는가?
• RQ3 그래프 거듭제곱을 통한 전파된 조절 효과 모델링이 추론된 GRN의 생물학적 해석 가능성에 어느 정도 기여하는가?
• RQ4 모수적 가정 없이 사전에 알려진 세포 유형 비율을 요구하지 않는 비모수 베이지안 모델이 세포 클러스터와 GRN을 동시에 학습할 수 있는가?
• RQ5 Symphony은 실제 단일세포 데이터, 특히 말초 혈액세포의 아형을 해결하는 데 어떻게 성능을 발휘하는가?

주요 결과

• 합성 데이터에서 기존 방법에 비해 Symphony은 노이즈와 네트워크 복잡도 변화 상황에서도 진짜 GRN과 클러스터를 더 잘 복원함을 입증.
• 실제 말초 혈액세포 혈액세포(Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMC) 데이터에서, 생물학적으로 의미 있는 면역세포 아형과 일관된 GRN을 성공적으로 식별.
• 에피제네틱스 데이터 통합으로 인해 발현 데이터만을 사용한 GRN 추론 대비 임의의 조절 연결이 크게 감소.
• 그래프 거듭제곱을 통한 전파된 조절 효과 모델링이 관측된 유전자 발현 공분산의 상당 부분을 설명함으로써 모델의 생성 가정을 검증.
• 바틀릿 분해와 스케일드 위샤르 사전을 사용한 변분 추론 프레임워크는 수천 개의 세포를 포함한 대규모 단일세포 데이터셋에서도 안정적이고 확장 가능한 추론 가능.
• 페노그래프 기반 초기화가 실무에서 변분 EM 알고리즘의 수렴성과 성능을 크게 향상시킴.