[논문 리뷰] A novel method for inference of chemical compounds with prescribed topological substructures based on integer programming

Tatsuya Akutsu, Hiroshi Nagamochi|arXiv (Cornell University)|2020. 09. 29.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 28인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 시드 그래프와 동적 프로그래밍을 활용하여 주어진 위상적 부분구조를 가진 화합물을 유추하기 위한 새로운 정수계획법 기반 방법을 제안한다. 이는 기존의 역 QSAR/QSPR 프레임워크를 확장하여 핵심 부분구조, 원소 할당, 결합 차수를 유연하게 지정할 수 있도록 하여 복잡한 분자 설계 문제에 대한 적용 범위를 크게 넓힌다.

ABSTRACT

Analysis of chemical graphs is becoming a major research topic in computational molecular biology due to its potential applications to drug design. One of the major approaches in such a study is inverse quantitative structure activity/property relationships (inverse QSAR/QSPR) analysis, which is to infer chemical structures from given chemical activities/properties. Recently, a novel framework has been proposed for inverse QSAR/QSPR using both artificial neural networks (ANN) and mixed integer linear programming (MILP). This method consists of a prediction phase and an inverse prediction phase. In the first phase, a feature vector $f(G)$ of a chemical graph $G$ is introduced and a prediction function $ψ_{\mathcal{N}}$ on a chemical property $π$ is constructed with an ANN $\mathcal{N}$. In the second phase, given a target value $y^*$ of the chemical property $π$, a feature vector $x^*$ is inferred by solving an MILP formulated from the trained ANN $\mathcal{N}$ so that $ψ_{\mathcal{N}}(x^*)$ is equal to $y^*$ and then a set of chemical structures $G^*$ such that $f(G^*)= x^*$ is enumerated by a graph enumeration algorithm. The framework has been applied to chemical compounds with a rather abstract topological structure such as acyclic or monocyclic graphs and graphs with a specified polymer topology with cycle index up to 2. In this paper, we propose a new flexible modeling method to the framework so that we can specify a topological substructure of graphs and a partial assignment of chemical elements and bond-multiplicity to a target graph.

연구 동기 및 목표

• 기존의 역 QSAR/QSPR 방법이 목표 화합물의 위상적 부분구조나 부분적인 원소/결합 할당을 충분히 유연하게 지정할 수 없는 한계를 해결하기 위해.
• 각 새로운 그래프 유형마다 그래프 순열 알고리즘을 다시 설계하지 않아도 되는 메커니즘을 개발하여 확장 가능하고 재사용 가능한 추론을 가능하게 하기 위해.
• 수학적 최적성을 보장하면서도 핵심 부분구조와 화학 원소 할당에 대한 제약 조건을 포함한 MILP 기반 역예측을 확장하기 위해.
• 사용자가 정의한 구조적 및 원소적 사양을 충족하는 다양한 화학적으로 타당한 이소머를 주어진 시드 그래프와 동형인 구조로 생성하기 위해.

제안 방법

• 이 방법은 이중 단계 프레임워크를 사용한다: 첫째, 훈련된 인공신경망이 특징 벡터로부터 화학적 성질을 예측하고, 둘째, 혼합정수선형계획법(MILP)이 원하는 성질 값과 일치하는 목표 특징 벡터를 추론한다.
• 새로운 동적 프로그래밍 알고리즘이 시드 그래프 $G^\dagger$의 이소머를 생성하기 위해 그래프를 기본 정점과 경로로 분해한 후, 독립적으로 $v$-성분과 $e$-성분을 구성한다.
• 핵심 구조는 핵심 그래프 $\mathrm{Cr}(G^\dagger)$의 경로 분할 $\mathcal{P}$를 통해 정의되며, 핵심 정점(예: 차수 ≥3)이 기본 정점으로 포함되도록 보장한다.
• 핵심 및 경로 성분에 대한 제약 조건을 통해 화학 원소와 결합 차수의 다양한 지정이 가능하여 부분 할당이 가능하다.
• 비가벼운 고리 구조를 위한 경우, 핵심 및 비핵심 분지 모두를 경로로 분할함으로써 복잡한 고리 프레임워크에서도 이소머 생성이 가능하도록 일반화된다.
• 기본 그래프 $G_B$와 성분 분해 방식을 재정의함으로써 임의의 그래프 유형으로 확장 가능하여, 각 유형마다 새로운 순열 알고리즘을 개발할 필요가 없어진다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 MILP 기반 역 QSAR/QSPR 프레임워크 내에서 특정 위상적 부분구조와 부분 원소 할당을 가진 화합물을 추론할 수 있는 탄력적이고 재사용 가능한 방법을 개발할 수 있는가?
• RQ2 그래프 이소머 생성을 기본 그래프 유형에서 분리하여 새로운 구조 유형마다 다시 구현할 필요 없이 구현할 수 있는가?
• RQ3 사용자 정의된 구조적 및 원소적 제약 조건 하에서 시드 그래프로부터 다양한 화학적으로 타당한 화합물을 생성하는 데 있어 계산 가능성이 있는가?
• RQ4 이 방법은 비가벼운 고리 구조를 포함한 비순환 및 고리 구조를 모두 일관된 이소머 순열 방식으로 처리할 수 있는가?

주요 결과

• 제안된 방법은 이전의 프레임워크가 추상적인 그래프 유형에 국한되어 있던 것과 달리, 사용자가 지정한 위상적 부분구조와 부분 원소/결합 할당을 가진 화합물을 추론할 수 있도록 한다.
• 동적 프로그래밍 알고리즘이 시드 그래프 $ G^\dagger $의 모든 $ (\mathcal{P}, \sigma_{\mathrm{ch}}) $-이소머를 성공적으로 생성하여 구조적 및 화학적 일관성을 확보한다.
• 비가벼운 고리 구조를 포함한 비순환 및 단일 고리 구조에 대해 최대 $ n = 50 $개의 비수소 원자를 포함한 이소머 생성이 가능하여 이전의 제한을 크게 초월한다.
• MILP 기반 특징 벡터 추론과 동적 프로그래밍을 통한 정확한 그래프 순열을 조합함으로써 수학적 최적성이 유지된다.
• 기본 정점과 경로 분할로 그래프를 분해함으로써 일반적인 그래프, 비가벼운 고리 구조를 포함한 복잡한 그래프 유형으로도 확장 가능하다.