[논문 리뷰] A picture guide to cancer progression and monotonic accumulation models: evolutionary assumptions, plausible interpretations, and alternative uses

Ramón Díaz‐Uriarte, Johnston, Iain G.|arXiv (Cornell University)|2023. 12. 11.

Evolution and Genetic Dynamics인용 수 9

한 줄 요약

비가역적 사건 축적(예: 암 유전돌연변이)에 대한 단조적 축적 모델의 포괄적 검토로, 결정론적 및 확률론적 접근법, 가정, 해석, 한계 및 암을 넘어선 잠재적 응용에 대해 상세히 다룹니다.

ABSTRACT

Cancer progression and monotonic accumulation models were developed to discover dependencies in the irreversible acquisition of binary traits from cross-sectional data. They have been used in computational oncology and virology but also in widely different problems such as malaria progression. These methods have been applied to predict future states of the system, identify routes of feature acquisition, and improve patient stratification, and they hold promise for evolutionary-based treatments. New methods continue to be developed. But these methods have shortcomings, which are yet to be systematically critiqued, regarding key evolutionary assumptions and interpretations. After an overview of the available methods, we focus on why inferences might not be about the processes we intend. Using fitness landscapes, we highlight difficulties that arise from bulk sequencing and reciprocal sign epistasis, from conflating lines of descent, path of the maximum, and mutational profiles, and from ambiguous use of the idea of exclusivity. We examine how the previous concerns change when bulk sequencing is explicitly considered, and underline opportunities for addressing dependencies due to frequency-dependent selection. This review identifies major standing issues, and should encourage the use of these methods in other areas with a better alignment between entities and model assumptions.

연구 동기 및 목표

• 비가역적 사건 축적을 위한 단조적 축적 모델의 범위와 목적을 설명한다.
• 단면 데이터에서 이벤트 간 의존성을 추론하는 데 사용되는 결정론적 및 확률론적 모델링 방법을 검토한다.
• 일반적인 가정, 잠재적 위반, 샘플링 및 벌크 시퀀싱이 추론에 미치는 영향에 대해 논의한다.
• 실용적 응용, 평가 고려사항, 그리고 이 방법을 다른 영역으로 확장할 수 있는 기회를 강조한다.

제안 방법

• 결정론적 의존성 모델(Oncogenetic 트리, OncoBN, Conjunctive Bayesian Networks, H-ESBCN/PMCE) 및 확률적 의존성 모델(MHN, HyperTraPS, HyperHMM)을 조사한다.
• 입력 데이터 요구사항(이진 단면 행렬), 출력 형식(속도/율, 그래프, 전이 확률) 및 오차 모델링에 관한 고려사항을 요약한다.
• 의존성의 해석(AND/OR/XOR, 공멸적 배타성)을 비교하고 서로 다른 모델 선택이 추론에 어떻게 영향을 미치는지 논의한다.
• EvAM-Tools 및 관련 저장소를 통한 소프트웨어 생태계 및 데이터 처리에 대해 논의한다.

Figure 1: Cancer progression model with linear dependencies . Left: a linear model of the dependencies in the acquisition of mutations; gaining a mutation in gene B requires having gained a mutation in A; gaining a mutation in gene C requires having gained a mutation in B and, thus, A. The only poss

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비가역적 사건 축적을 위한 단조적 축적 모델의 진화적 가정은 무엇인가?
• RQ2 결정론적 의존 구조와 확률론적 의존 구조가 단면 데이터의 표현, 해석 및 추론에서 어떻게 다른가?
• RQ3 이 모델들이 신뢰할 수 있는 추론을 제공하는 샘플링 및 데이터 처리 조건은 무엇이며, 벌크 시퀀싱과 계통발생학적 구조가 이에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 암 유전학을 넘어 이들 모델의 실용적 용도는 무엇이며, 다른 도메인에 확장되거나 적용될 수 있는 방법은 무엇인가?
• RQ5 단조적 축적 모델의 주된 한계점과 방법론 개발 및 평가의 기회는 무엇인가?

주요 결과

• 결정론적 vs. 확률론적 등 현저히 다른 의존성 구조를 갖는 풍부한 모델 세트가 있으며, 동일한 데이터에 맞춰 미묘한 추론을 위해 적합될 수 있다.
• 단면 데이터는 공유 제약하에 반복적 진화 실험으로 다루어지지만, 이 가정은 이질성 및 계통 효과에 의해 위배될 수 있다.
• 벌크 시퀀싱 및 빈도 의존 선택은 해석상 도전을 제기하지만 의존성 해결에 기회를 제공할 수도 있다.
• 이 모델은 미래 상태 예측, 서로 다른 진행 경로 식별, 환자 계층화, 생존 분석 개선 등에 사용할 수 있다.
• 리뷰는 진화 가정에 대한 체계적 비판의 공백을 강조하고, 단일 세포 및 계통발생학적으로 정보를 가진 데이터에 방법을 확장할 기회를 부각한다.
• 소프트웨어 구현과 통합 프레임워크(EvAM-Tools)가 방법 간 실용적 적용 및 비교를 용이하게 한다.

Figure 2: Cancer progression and monotonic accumulation models: main steps . (a) Features of relevance are measured on some subjects (e.g., mutations in genes or presence of malaria symptoms). (b) Data are arranged as a binary matrix of samples by features. For cancer data, each row in (b) is a muta