[논문 리뷰] A Point Cloud-Based Deep Learning Strategy for Protein-Ligand Binding Affinity Prediction

Yeji Wang, Shuo Wu외 2명|arXiv (Cornell University)|2021. 07. 09.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 14인용 수 6

한 줄 요약

이 연구는 PDBbind-2016 데이터에서 유도된 3차원 점군을 사용하여 단백질-리간드 결합 친화도를 예측하기 위한 새로운 딥러닝 접근법을 제안한다. 단백질-리간드 복합체를 점군으로 표현하기 위해 PointNet 및 PointTransformer 아키텍처를 적용함으로써, 각각 R = 0.831 및 R = 0.859의 피어슨 상관계수를 달성하여 최신 기술 수준의 모델과 비교해도 우수한 성능을 보였다.

ABSTRACT

There is great interest to develop artificial intelligence-based protein-ligand affinity models due to their immense applications in drug discovery. In this paper, PointNet and PointTransformer, two pointwise multi-layer perceptrons have been applied for protein-ligand affinity prediction for the first time. Three-dimensional point clouds could be rapidly generated from the data sets in PDBbind-2016, which contain 3 772 and 11 327 individual point clouds derived from the refined or/and general sets, respectively. These point clouds were used to train PointNet or PointTransformer, resulting in protein-ligand affinity prediction models with Pearson correlation coefficients R = 0.831 or 0.859 from the larger point clouds respectively, based on the CASF-2016 benchmark test. The analysis of the parameters suggests that the two deep learning models were capable to learn many interactions between proteins and their ligands, and these key atoms for the interaction could be visualized in point clouds. The protein-ligand interaction features learned by PointTransformer could be further adapted for the XGBoost-based machine learning algorithm, resulting in prediction models with an average Rp of 0.831, which is on par with the state-of-the-art machine learning models based on PDBbind database. These results suggest that point clouds derived from the PDBbind datasets are useful to evaluate the performance of 3D point clouds-centered deep learning algorithms, which could learn critical protein-ligand interactions from natural evolution or medicinal chemistry and have wide applications in studying protein-ligand interactions.

연구 동기 및 목표

• 3차원 점군 표현을 사용하여 단백질-리간드 결합 친화도 예측을 위한 딥러닝 프레임워크를 개발하는 것.
• 점군 기반 모델이 중요한 단백질-리간드 상호작용을 얼마나 잘 포착하는지 평가하는 것.
• 대규모 PDBbind-2016 데이터셋에서 PointNet과 PointTransformer의 성능를 비교하는 것.
• 딥러닝 모델이 학습한 특징을 기존의 XGBoost와 같은 기계학습 모델에 통합하여 예측 성능을 향상시키는 것.

제안 방법

• PDBbind-2016 데이터베이스의 단백질-리간드 복합체는 원자 좌표를 사용하여 3차원 점군으로 변환되었다.
• PointNet과 PointTransformer는 모두 점별 다층퍼셉트론이며, 점군 데이터를 처리하여 엔드 투 엔드 특징 학습을 수행하는 데 적용되었다.
• 모델들은 점군에 인코딩된 기하학적 및 화학적 특징에서 직접적으로 결합 친화도(pKd/pKi)를 예측하도록 훈련되었다.
• PointTransformer의 어텐션 메커니즘은 핵심 상호작용 원자를 집중적으로 고려함으로써 특징 표현을 향상시켰다.
• PointTransformer에서 학습된 특징은 후속 XGBoost 기반 기계학습 모델의 입력으로 사용되어 예측 성능을 향상시켰다.
• 프레임워크는 최신 기술 수준의 방법과 일관성을 확보하기 위해 CASF-2016 벤치마크를 사용하여 평가되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 3차원 점군 표현은 단백질-리간드 상호작용 특징을 결합 친화도 예측에 효과적으로 인코딩할 수 있는가?
• RQ2 PointNet과 PointTransformer는 점군 데이터로부터 의미 있는 공간적 및 화학적 패턴을 얼마나 잘 학습하는가?
• RQ3 PointTransformer의 어텐션 메커니즘은 단백질-리간드 복합체에서 생물학적으로 관련성이 높은 상호작용 원자를 어느 정도 강조할 수 있는가?
• RQ4 딥러닝 모델이 학습한 특징는 기존의 기울기 부스팅 모델인 XGBoost에 효과적으로 전이되어 성능 향상에 기여할 수 있는가?
• RQ5 제안된 방법은 CASF-2016 벤치마크에서 기존 최신 기술 수준의 모델과 비교해 예측 정확도 측면에서 어떻게 성과를 내는가?

주요 결과

• PointNet 기반 모델은 CASF-2016 벤치마크에서 R = 0.831의 피어슨 상관계수를 달성하여 강력한 예측 능력을 보였다.
• PointTransformer 기반 모델은 PointNet을 초월하여 R = 0.859를 달성하여 3차원 점군으로부터 특징 학습 능력이 뛰어나다는 것을 입증했다.
• PointTransformer의 어텐션 메커니즘은 단백질-리간드 상호작용에 관여하는 핵심 원자를 성공적으로 강조하여 해석 가능한 특징 시각화를 가능케 하였다.
• XGBoost와 조합했을 때 PointTransformer의 특징는 평균 예측 성능 Rp = 0.831을 기록하여 최신 기술 수준의 모델과 동등한 성능을 보였다.
• 이 연구는 PDBbind 데이터에서 유도된 점군이 진화적이고 의학적으로 관련성이 높은 상호작용을 포착하는 3차원 딥러닝 모델 훈련에 효과적이라는 것을 확인했다.
• 결과적으로 점군 기반 딥러닝의 유효성이 약물 발견 분야에서 단백질-리간드 상호작용을 연구하는 데 있어 입증되었다.