[논문 리뷰] A Polymer Model with Epigenetic Recolouring Reveals a Pathway for the de novo Establishment and 3D Organisation of Chromatin Domains

Davide Michieletto, Enzo Orlandini외 1명|arXiv (Cornell University)|2016. 06. 15.

Genomics and Chromatin Dynamics인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 히스톤 마크와 염색체 브리징 단백질 간의 독자-기록자 피드백 메커니즘을 반영하는 3차원 폴리머 모델을 제안한다. 이 비평형 과정은 초민감한 에피제네틱 스위칭과 상위조직도(TAD)를 닮은 안정적인 다중 도메인 염색체 글로불의 자발적 형성을 가능하게 하며, 세포 분열 후 새로운 에피제네틱 도메인 형성의 경로를 드러낸다.

ABSTRACT

One of the most important problems in development is how epigenetic domains can be first established, and then maintained, within cells. To address this question, we propose a framework which couples 3D chromatin folding dynamics, to a "recolouring" process modelling the writing of epigenetic marks. Because many intra-chromatin interactions are mediated by bridging proteins, we consider a "two-state" model with self-attractive interactions between two epigenetic marks which are alike (either active or inactive). This model displays a first-order-like transition between a swollen, epigenetically disordered, phase, and a compact, epigenetically coherent, chromatin globule. If the self-attraction strength exceeds a threshold, the chromatin dynamics becomes glassy, and the corresponding interaction network freezes. By modifying the epigenetic read-write process according to more biologically-inspired assumptions, our polymer model with recolouring recapitulates the ultrasensitive response of epigenetic switches to perturbations, and accounts for multi-domain conformations, strikingly similar to the topologically-associating-domains observed in eukaryotic chromosomes.

연구 동기 및 목표

• 발달 과정에서 기존의 염색체 조직이 없는 상황에서 에피제네틱 도메인이 어떻게 처음으로 형성되는지 이해하기.
• 3차원 염색체 다이내믹스가 에피제네틱 패턴을 형성하고 에피제네틱 기억을 안정화시키는 데 어떤 역할을 하는지 조사하기.
• 에피제네틱 마크 확산(독자-기록자 피드백을 통한)과 염색체 구조적 다이내믹스 간의 상호작용을 모델링하기.
• 비평형, ATP 구동 과정이 안정적이고 장수명인 다중 도메인 염색체 구조를 TAD와 유사하게 형성할 수 있는지 탐색하기.

제안 방법

• 염색체 세그먼트가 에피제네틱 마크에 따라 '활성' 또는 '비활성'으로 표시되는 이중 상태 폴리머 모델을 사용한다.
• 유사 마크 세그먼트 간의 상호 인력이 비슷한 에피제네틱 일관성을 가진 밀도 높은 글로불로의 상분리를 이끈다.
• 재색조화 과정은 에피제네틱 마크 기록과 독자를 모델링하며, 독자가 기록자를 유도해 정성적 피드백 루프를 형성한다.
• 스토케스틱 역학을 사용해 시스템을 시뮬레이션하며, ATP 구동 과정을 모방하기 위해 비평형 동역학에 의해 시간에 따른 진화가 결정된다.
• 3차원에서 '세타 점 유사 붕괴 전이'를 포함하여, 에피제네틱 상호작용이 임계값을 초과할 때만 글로불 형성이 가능하도록 한다.
• 시뮬레이션은 14시간의 물리적 시간과 유사한 시간 스케일에서 다중 진주형 구조의 출현을 추적하며, 도메인 안정성을 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 기존의 염색체 조직이 없는 상황에서 어떻게 에피제네틱 도메인이 처음으로 형성될 수 있는가?
• RQ2 3차원 염색체 접힘은 에피제네틱 패턴을 안정화시키고 장수명의 도메인 형성에 어떤 역할을 하는가?
• RQ3 에피제네틱 마크와 염색체 브리징 단백질 간의 비평형 독자-기록자 피드백 메커니즘이 초민감한 에피제네틱 스위칭을 생성할 수 있는가?
• RQ4 시스템이 안정적이고 다중 도메인 염색체 구조를 형성하는 조건은 무엇인가? 이는 상위조직도(TAD)와 유사하다.
• RQ5 1차원 에피제네틱 확산과 3차원 폴리머 붕괴 간의 상호작용은 에피제네틱 상태의 안정성과 다이내믹스에 어떻게 영향을 미치는가?

주요 결과

• 자기 인력이 임계값을 초과할 경우, 팽창된 비정형 염색체 상과 고밀도의 에피제네틱 일관성 글로불 상 사이의 제1종 유사 전이를 나타낸다.
• 임계값을 초과하면 염색체 다이내믹스가 유리처럼 변하여 고정된 상호작용 네트워크를 형성하며, 이는 에피제네틱 도메인의 안정성을 높인다.
• 시스템은 외부 자극에 대해 초민감한 반응을 보이며, X 염색체 비활성화와 같은 생물학적 에피제네틱 스위치를 모방한다.
• 비평형 상태에서 장수명의 다중 진주형 구조—TAD와 유사한 형태—가 나타나며, 이는 물리적 시간으로 약 14시간에 해당하는 시뮬레이션 스케일에서 지속된다.
• 이러한 다중 도메인 구조의 형성은 효율적인 1차원 에피제네틱 확산과 세타 점 근처의 3차원 붕괴가 모두 필요함을 보여주며, 3차원 및 에피제네틱 다이내믹스의 결합이 필수적임을 시사한다.
• 결과적으로 ATP 구동 비평형 독자-기록자 피드백이 세포 분열 후 새로운 에피제네틱 패턴의 광범위한 안정적 형성에 필수적임을 시사한다.