[논문 리뷰] A robust kernel machine regression towards biomarker selection in multi-omics datasets of osteoporosis for drug discovery

Md Ashad Alam, Hui Shen외 1명|arXiv (Cornell University)|2022. 01. 13.

Bioinformatics and Genomic Networks인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 데이터 오염 및 이방성 값이 존재하는 상황에서도 안정적이고 생물학적으로 관련성이 있는 생물학적 바이오마커를 규명하기 위해 다중오미크스 데이터를 통합하는 강력한 커널 머신 회귀 방법인 RobKMR를 제안한다. M-추정기반 커널 프레임워크와 새로운 스코어 검정을 활용하여 RobKMR는 유의미한 유전자 트리플렛(DKK1, SMTN, DRGX)과 상위 유전자(DKK1, MTND5, FASTKD2, SIDT1)를 식별하며, 타크롤리무스, 이반드론산, 알레드론산, 바제도크시펜과 같은 약물 재활용에 효과적으로 기여한다.

ABSTRACT

Many statistical machine approaches could ultimately highlight novel features of the etiology of complex diseases by analyzing multi-omics data. However, they are sensitive to some deviations in distribution when the observed samples are potentially contaminated with adversarial corrupted outliers (e.g., a fictional data distribution). Likewise, statistical advances lag in supporting comprehensive data-driven analyses of complex multi-omics data integration. We propose a novel non-linear M-estimator-based approach, "robust kernel machine regression (RobKMR)," to improve the robustness of statistical machine regression and the diversity of fictional data to examine the higher-order composite effect of multi-omics datasets. We address a robust kernel-centered Gram matrix to estimate the model parameters accurately. We also propose a robust score test to assess the marginal and joint Hadamard product of features from multi-omics data. We apply our proposed approach to a multi-omics dataset of osteoporosis (OP) from Caucasian females. Experiments demonstrate that the proposed approach effectively identifies the inter-related risk factors of OP. With solid evidence (p-value = 0.00001), biological validations, network-based analysis, causal inference, and drug repurposing, the selected three triplets ((DKK1, SMTN, DRGX), (MTND5, FASTKD2, CSMD3), (MTND5, COG3, CSMD3)) are significant biomarkers and directly relate to BMD. Overall, the top three selected genes (DKK1, MTND5, FASTKD2) and one gene (SIDT1 at p-value= 0.001) significantly bond with four drugs- Tacrolimus, Ibandronate, Alendronate, and Bazedoxifene out of 30 candidates for drug repurposing in OP. Further, the proposed approach can be applied to any disease model where multi-omics datasets are available.

연구 동기 및 목표

• 복잡한 질병의 다중오미크스 데이터 분석에서 이상치 및 비정규 분포에 대한 통계적 민감도 문제를 해결한다.
• 기존 커널 머신 방법의 한계를 극복하며, 이상적인 데이터 분포를 가정하지만, 악성 또는 손상된 데이터에서 실패하는 경우가 있다.
• 유전체, 전사체, 에피유전체 데이터 간의 고차원 복합 효과를 탐지하기 위한 강력하고 비선형 통계 프레임워크를 개발한다.
• 강화된 강성으로 다중오미크스 데이터 세트를 통합하여 골다공로시스에서 신뢰할 수 있는 바이오마커 선별과 약물 재활용을 가능하게 한다.
• 다양한 질병 모델에 적용 가능한 일반화 가능한 방법을 제공한다.

제안 방법

• 이상치와 비정규 분포 데이터 분포의 영향을 최소화하기 위해 M-추정기를 활용한 강력한 커널 머신 회귀(RobKMR) 프레임워크를 제안한다.
• 데이터 오염 상황에서도 파rameter 추정 정확도를 향상시키기 위해 강력한 커널 중심의 그램 행렬을 구축한다.
• 다중오미크스 데이터 구성 요소의 하다르드 곱을 통한 기능의 주변 및 공동 영향을 평가하기 위해 강력한 스코어 검정을 도입한다.
• 유전체, 전사체, 에피유전체 데이터 간의 상호작용 위험 요인을 규명하기 위해 실세계 다중오미크스 데이터 세트(백인 여성 골다공로시스 환자)를 적용한다.
• 37개의 선택된 단백질과 35개의 후보 약물 간의 분자 도킹을 수행하여 결합 친화도를 예측하고 최상위 약물 후보를 식별한다.
• 3D 구조 모델링과 상호작용 프로파일링을 활용해 상위 후보의 단백질-리간드 상호작용을 검증한다(예: 수소 결합, 비극성 상호작용).

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비이상적인 분포 가정 조건 하에서 다중오미크스 데이터에서 고차원 복합 효과를 효과적으로 탐지할 수 있는 강력한 커널 머신 회귀 방법은 무엇인가?
• RQ2 데이터에 악성 이상치 또는 허구적 분포가 포함된 경우 RobKMR는 생물학적으로 관련성이 있는 바이오마커를 어떻게 효과적으로 식별하는가?
• RQ3 다중오미크스 유전자 조합 중 골미네랄 밀도(BMD)와 유의미한 관련성을 보이는 것은 무엇인가?
• RQ4 식별된 바이오마커는 분자 도킹 및 결합 친화도 분석을 통해 기존 약물과 연결될 수 있는가?
• RQ5 모의 및 실제 다중오미크스 데이터 세트에서 상태의 최선 기술 대비 RobKMR의 예측 능력과 강성은 어떠한가?

주요 결과

• RobKMR는 p-값 ≤ 0.00001인 세 가지 유의미한 유전자 트리플렛(DKK1, SMTN, DRGX), (MTND5, FASTKD2, CSMD3), (MTND5, COG3, CSMD3)을 식별하였으며, 모두 골미네랄 밀도(BMD)와 직접 관련이 있다.
• 상위 네 개의 유전자(DKK1, MTND5, FASTKD2, SIDT1)는 강력한 통계적 유의성(p ≤ 0.00001 for DKK1, MTND5, FASTKD2; p ≤ 0.001 for SIDT1)과 골다공로시스에 대한 생물학적 관련성을 보였다.
• 분자 도킹을 통해 평균 결합 친화도 점수가 ≥ -7.5 kcal/mol인 네 가지 주요 약물(Tacrolimus, Ibandronate, Alendronate, Bazedoxifene)을 식별하였다.
• DKK1_Alendronate 복합체는 6개의 수소 결합과 뚜렷한 비극성 상호작용을 형성하여 강한 결합 안정성을 나타내었다.
• MTND5_Ibandronate 복합체는 5개의 수소 결합과 핵심 비극성 상호작용을 형성하여 고친화도 결합을 뒷받침하였다.
• 네트워크 및 인과 추론 분석을 통해 선택된 유전자가 기능적으로 상호연결되어 있으며 BMD에 직접 영향을 미친다는 것이 확인되어 생물학적 관련성이 검증되었다.